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科学家发现抑制结直肠肿瘤细胞的新机制

发布时间:2019-11-13 14:34:20 | 来源:【政策协调处 2019-11-13】
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近日,德国维尔茨堡大学的科研人员在Nature Cell Biology 上发表了题为“A MYC-GCN2-eIF2α negative feedback loop limits protein synthesis to prevent MYC-dependent apoptosis in colorectal cancer”的文章,发现抑制结直肠肿瘤细胞的新机制,为开发广泛有效的治疗方法提供了理论基础。

肿瘤的生长和存活取决于蛋白质合成速率的改变,因此控制mRNA翻译的机制可用于肿瘤治疗。研究人员发现APC (位于染色体5q22.2的基因)缺失普遍发生在结直肠肿瘤中,可以增强对翻译起始因子eIF2B5(翻译抑制因子eIF-2B亚基ε)的依赖性。而去除eIF2B5,会诱导整合应激反应,并通过内部核糖体的进入位点增强MYC (位于染色体8q24.21的原癌基因)的翻译,该过程扰乱了细胞的氨基酸和核苷酸库,使能量资源紧张,并导致MYC依赖性细胞凋亡。在APC缺陷的小鼠、肿瘤类器官以及APC缺陷的鼠肠上皮细胞中,eIF2B5可以限制MYC表达并阻止凋亡。反过来,在APC缺陷细胞中的高MYC水平会通过GCN2(general control nonderepressible 2,一般性调控阻遏蛋白激酶2)和PKR(Double-stranded RNA-dependent protein kinase,双链RNA依赖的蛋白质激酶)激酶诱导eIF2α磷酸化。通过药理学抑制GCN2模拟eIF2B5去除的状态,对肿瘤类器官具有治疗作用,这表明MYC-eIF2α负反馈回路是结直肠肿瘤的潜在靶点。

本研究通过抑制eIF2B5,启动结直肠肿瘤细胞程序性死亡;另一方面,健康细胞能够应付该抑制而没有任何损伤。因此如果能够成功建立一种有效降解肿瘤细胞中eIF2B5的方法,将为结肠肿瘤治疗提供新的选择。

(摘译自Nature Cell Biology, Published: 4 Nov 2019)

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