南昌弘益药业有限公司生产的中药三类新药达立通颗粒是由柴胡、枳实、木香等中药材制成的无糖型颗粒剂，具有清热解郁，和胃降逆，通利消滞功效，用于肝胃郁热所致痞满证（功能性消化不良），症见胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹疼痛、口干口苦；运动障碍型功能性消化不良见上述症状者。

    临床前药效学试验结果显示，达立通颗粒能促进正常大鼠的胃酸、胃蛋白酶分泌，促进小鼠胃排空及小肠推进运动，提高兔在体肠肌的收缩幅度和收缩频率，增加阿托品所致便秘小鼠的排便次数和排便量。可减少小鼠腹腔注射醋酸所致扭体次数，降低小鼠棉球肉芽肿的湿重和干重；对洋地黄酊所致家鸽的呕吐反应有抑制作用。

    急性毒性试验结果表明，小鼠口服灌胃给予达立通颗粒相当于临床用量的450倍时，未观察到明显毒性反应；长期毒性试验，大鼠口服灌胃给予达立通颗粒相当于临床用量的60倍，连续2个月，未发现药毒损伤。

    达立通颗粒的临床研究采用随机、双盲、双模拟、以西沙必利片为阳性药平行对照、多中心试验方法，在中国中医研究院西苑医院、四川大学华西医院、成都中医药大学附属医院、江西中医学院附属医院进行了600余例II、III期临床试验，观察达立通颗粒治疗痞满症（功能性消化不良）的疗效，并对其有效性和安全性进行评价。

    1.对象与方法

    1.1  研究对象

    以《中药新药治疗痞满证的临床研究指导原则》^[1]和《内科学》中“功能性消化不良”的相关内容^[2]制定患者诊断标准。

    1.1.1  纳入标准  ①患者年龄18～65岁；②符合痞满证中医诊断标准及中医辩证为肝胃郁热证；③符合运动障碍型功能性消化不良的西医诊断标准。

    1.1.2  排除标准  ①虽有痞满主证，但辩证不明确或有过多兼挟证；②过敏体者；③胃镜检查发现溃疡、胃粘膜糜烂、肿瘤等器质性病变及食管器质性病变；④合并有心、脑血管、肺、肝、肾及造血系统等原发性疾病、精神病患者；⑤已经采用其它类似药物治疗者。

    1.2  试验设计

    采用随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照临床试验方法。运用皖南医学院孙瑞元教授主编的NDST统计软件生成随机数字表，由临床研究基地控制分配方案，负责研究的临床医生按顺序号依次纳入受试者，分别进入不同处理组。

    运用双盲双模拟法，试验中每位受试者均同时服用两种药物（达立通颗粒和西沙必利模拟剂或西沙比利和达立通颗粒模拟剂），药物按随机数字表编序，药物包装均相同，临床医生按药物序号给药。在临床试验过程中，实行盲法的隐藏。

    1.3  干预措施

    达立通颗粒组（治疗组）：6g/袋，每日3次，每次1袋，餐前半小时服用。同时服用西沙必利片模拟剂，每日3次，每次1片。

    西沙必利片组（对照组）：西沙必利片，每片5mg，每日3次，每次1片，餐前半小时服用。同时服用达立通颗粒模拟剂，每日3次，每次1袋。

    两组疗程均为2周。在观察过程中，不得使用其他与本药主治及功能相似的药物。

    1.4  主要观察指标

    1.4.1  中医证候积分指标  包括胃脘部饱胀不适、嗳气、纳差、胃中灼热、口干口苦、胃脘部轻微疼痛、舌象及脉象变化。

    1.4.2  中医证候疗效、痞满证疗效和胃排空疗效  参考《中药新药治疗痞满证的临床研究指导原则》^[1]和叶仁高主编《内科学》^[2]制定。分为痊愈、显效、有效、无效四级。

    1.4.3  胃排空检查^[3]钡条法测定固体胃排空功能：患者空腹进标准餐，而后将特制的钡条胶囊2粒（每粒内含10根钡条）服下，3h后拍立位片1张，计数胃内钡条数并计算3h后胃内钡条残留率，残留≥50%者为排空功能障碍。轻度：残留50%～60%；中度：残留61%～79%；重度：残留80%以上。

    1.4.4  不良反应  以临床表现（症状及体征）及实验室指标（血、尿、大便常规、肝、肾功能及心电图检查）来判断是否有不良反应出现。

    药物不良反应和安全性评价：不良反应分轻、中、重度，根据与所用药物的关系按肯定有关，很可能有关，可能有关，可能无关，肯定无关五级评定，前三级记入不良反应，据此计算不良反应发生率。安全性根据安全性观察指标进行四级评定。1级：安全，无任何不良反应；安全性指标检查无异常；2级：比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续给药，安全性指标检查无异常；3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，或安全性指标检查有轻度异常，做处理后可继续给药；4级：因严重不良反应中止试验，或安全性指标检查明显异常。

    1.5  观察时间点  

    症状、体征：初诊首日，第1周及疗程结束（第2周）各记录1次。治疗前后各作1次疗效性及安全性检查。

    1.6  资料处理与统计分析

    采用Stata 7.0统计分析软件进行统计分析和处理。计量资料采用t检验，计数资料采用Χ2检验或非参数检验，等级资料采用秩和检验。

    统计分析数据集的选择：①意向性治疗（intention-to-treat,ITT）分析对所有经随机化分组，并至少服用1次药物，未能观察到全部治疗过程的病例，将最后1次观察数据结转到试验最终结果，对疗效进行意向性治疗分析。②方案数据（per-protocol population，PP）：所有符合方案，依从性好、试验期间未使用禁止药物、完成CRF规定填写内容的病例，或服用试验用药数量在80%～120%者，对其疗效进行统计分析^[4]。

    2.结果

    II、III期临床试验共纳入病例602例，其中达立通颗粒治疗组402例，西沙必利片对照组200例。两组治疗前在年龄、性别、病程分布、痞满证病情程度、临床症候病情程度、临床症状、舌象、脉象、临床症候积分等方面比较，其差异均无统计学意义（P>0.05），说明两组间基线一致，具有可比性。两组疗效比较试验结果如下：

    2.1  胃排空疗效比较

    达立通颗粒治疗组治疗前205例存在胃排空障碍，治疗后临床痊愈108例，显效14例，有效28例，无效55例，愈显率为59.5%，总有效率为73.2%，表明存在动力障碍之消化不良患者，经达立痛颗粒治疗后，大部分胃排空障碍者恢复正常，该药对此类患者具有良好的作用。西沙比利片对照组105例中临床痊愈55例，显效11例，有效11例，无效28例，愈显率为62.7%，总有效率为73.3%。两组胃排空疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。

    2.2  临床症候疗效比较

    达立通颗粒治疗组402例中临床痊愈58例，显效194例，有效136例，无效14例，愈显率为62.7%，总有效率为96.5%；西沙必利片对照组200例中临床痊愈22例，显效95例，有效71例，无效11例，愈显率为58.4%，总有效率94.0%。两组临床症候疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。

    达立通颗粒治疗后显著改善功能性消化不良患者的上腹痛、上腹胀、嗳气、早饱、恶心、呕吐等上腹部症状，其组间比较差异有高度统计学意义（P<0.001）。

    2.3  治疗前后临床症状积分比较

    达立通颗粒治疗组402 例，西沙必利片对照组100例，治疗后两组患者临床症候积分较治疗前均有明显下降（P<0.05），但治疗组与对照组之间治疗前后差值比较无统计学意义（P>0.05）。

    2.4  痞满证疗效比较

    达立通颗粒治疗组402例中临床痊愈191例，显效54例，有效125例，无效32例，愈显率为60.9%，总有效率为92.0%；西沙比利片对照组200例中临床痊愈83例，显效21例，有效71例，无效25例，愈显率为52.0%，总有效率为87.5%。两组痞满证疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。

    2.5  舌象、脉象变化比较

    达立通颗粒治疗组402例，西沙必利片对照组100例，治疗后两组患者舌象、脉象较治疗前均有明显改善（P<0.05），但治疗组与对照组之间比较差异无统计学意义（P>0.05）。

    2.6  不良反应

    达立通颗粒治疗组402例，4例出现腹部隐痛不适轻度不良反应，未予处理均自行缓解，发生率为0.99%，分析原因可能与方中行气药物有关。余未见其他不良反应和毒副作用。

    西沙必利片对照组200例，1例出现胃部痉挛性疼痛，伴恶心、胃部烧灼感中度不良反应而退出试验；1例出现腹部隐痛、肠鸣、腹泻、水样便中度不良反应，发生率为1.0%。

    3.讨论

    功能性消化不良（FD）是临床上最常见的一种功能性胃肠病，表现为持续或反复发作的上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、恶心、呕吐等上腹部症状的临床症候群，其发病率比消化性溃疡高2-8倍，约占消化专科病人的30~50%。由于现代生活节奏加快，精神情志、饮食结构改变等诸多因素影响，FD发病人群日益增多，发病人群基数大，发病率无明显地域和时间差异，不仅影响患者的生活质量而且构成相当高的医疗费用，若失治或治疗不当可能引发其他严重疾病，已成为现代社会中的一个重要医疗保健问题。

    近年来的研究结果表明，功能性消化不良患者不仅固体排空延迟，选择性液相延缓也较明显，说明该病存在近端胃紧张性收缩不良和胃窦部运动功能紊乱，同时伴有餐后运动障碍，如胃窦幽门十二指肠协调障碍及十二指肠空肠协调运动障碍等。胃肠动力异常主要表现为胃排空障碍或延迟。有研究发现FD患者空腹及餐后胃窦幽门十二指肠协调收缩明显减少，其餐后胃窦收缩的频率、波幅及运动指数均显著降低，十二指肠运动减弱，表现为收缩波幅及运动指数均降低。此外FD可伴有胆囊排空延缓以及小肠通过时间延长，24h胃测压显示FD患者的胃窦移行性运动复合波（MMC）Ⅲ期活动明显减少，Ⅱ期动力指数显著降低；FD患者的胃电节律比健康组明显紊乱。引起胃动力障碍的机制可能与精神状态（焦虑或抑郁）及应激有关。FD病人迷走神经张力减低是胃动力减低的原因之一，而胃肠动力障碍的病理生理学改变是FD发病的主要原因。

    中医认为FD的发生与情志不舒、饮食所伤、外邪内积、脾胃虚弱等有关。病因病机涉及胃、脾、肝三脏。外因以寒邪和湿邪较多，内因以肝郁脾虚为关键。肝郁犯胃是FD的病理基础，病变早期以肝郁气滞为主，继则以肝郁胃热、肝郁湿阻为多，此属实证；病久耗伤气阴，出现肝郁脾虚，肝郁阴虚等，属虚实夹杂，虚热错杂之证；由此可见，肝郁是FD病理机转中的一个中心环节，由于肝郁气滞，疏泄失常，导致气机不畅，脾失健运，胃纳失权，谷反为滞，水反为湿，而出现消化不良的症状。

    治疗FD的目的是缓解症状。促动力药西沙必利是一种5-HT4受体激动剂，通过激动肠肌间神经丛的5-HT4受体，促使肌间神经丛节后神经元释放乙酰胆碱，从而促进胃肠平滑肌的运动，同时还可调节FD患者的胃感知阈值，因而能明显改善FD患者的临床症状，固体物质胃排空得到明显改善，促胃肠动力作用极强，疗效显著，是第一个泛胃肠动力药物。

    达立通颗粒由柴胡、枳实、木香等中药组成。方中主药柴胡性味苦、辛、微寒、归心包络、肝、三焦、胆经，具有和解退热、疏肝解郁、升举阳气之功，能条达肝气而解胸腹胁胀痛之证。《本经》中提到柴胡“主心腹肠胃结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新”。枳实性味苦、辛、微寒，归脾、胃、大肠经，有破气消积、化痰除痞的作用，用于食积停滞、胸脘痞满之证。木香性味辛苦、温，入脾经，能理气行气、调中止痛。全方针对肝胃郁热所致痞满证（功能性消化不良）的肝郁犯胃、肝郁气滞、中满不消、肝郁脾虚、肝郁胃热、肝郁湿阻之病机，诸药配合，共奏清热解郁，通利消滞，和胃降逆之功效，使肝气条达舒畅，胃得通降，诸证皆除，用于治疗胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹疼痛、口干口苦症状疗效与西沙必利相似，临床疗效确切。试验中仅个别患者出现腹部不适，未予特殊处理，均自行缓解，分析原因可能与方中行气药物有关。余未发现明显毒副作用，表明达立通颗粒治疗功能性消化不良安全有效，为临床用药提供新的选择。

    参   考   文   献

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