三、COPD的病因

COPD的病因主要是有害颗粒和有害气体的吸入、易感性、家族性、出生时低体重、儿童时期下呼吸道感染、基因多态性、与蛋白酶-抗蛋白酶失衡有关的基因等、与氧化损伤有关的基因、与免疫失衡及炎症过程相关的基因、与肺组织相关的基因、与抗微生物肽相关的基因、与气道高反应性相关的基因、与凋亡相关的基因、其他相关基因（如血管紧张素转化酶基因、热休克蛋白、内皮-氧化氮合成酶、内皮素受体B、尼古丁受体3等）。

四、COPD发病的关键环节和具体机制

（一）气道慢性炎症在COPD的发病中起重要作用

近年来，人们认识到COPD发病过程中的炎症过程涉及中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等，以及多种细胞因子和炎症介质造成肺组织破坏，并产生全身作用。

1、炎症细胞

中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞等炎症细胞在COPD的发病过程中起着重要的作用。

2、炎症因子

在COPD的发病过程中，涉及了多种细胞因子，但是单一的一种细胞因子的作用是有限的，这提示多种细胞因子可能具有共同的细胞间信息传导通路，而环核苷酸可能是共同的信号系统。引起COPD发生、发展的细胞因子包括肿瘤细胞因子、倍他转化因子、趋化因子等。这些细胞因子形成复杂的细胞因子网络，细胞外受体通过这些复杂的机制产生信号传导瀑布，指挥和协调细胞之间的应答反应。绝大多数细胞因子的功能经过复杂的系统发挥作用可以影响另一些细胞因子的产量和应答。这是形成肺气肿的重要机制，还可能增加气道高反应性，其主要机制是造成气道上皮损伤。

（二）自身免疫系统在COPD发病中的作用

目前认为COPD是一种全身性疾病，包括肺内外结构和功能的改变，这些因素密切相关并相互影响，从而形成COPD恶性循环。COPD的全身效应是恶性循环中的重要组成部分，而肺外炎症与自身免疫系统有关，在COPD全身效应中起重要作用。

（三）氧化-抗氧化失衡在COPD的发病机制中具有重要作用

氧化-抗氧化失衡可以导致抗蛋白酶失活、气道上皮损伤、黏液分泌增多、增加中性粒细胞在肺微血管中的聚集及促炎症介质的基因表达。所以，氧化-抗氧化失衡在COPD的发病机制中具有重要作用。

（四）蛋白酶-抗蛋白酶失衡通过损害细胞外基质和调节细胞的活性及功能而影响COOD的发病

肺气肿形成是肺组织损伤的典型表现，肺损伤发生机制十分复杂，但蛋白酶-抗蛋白酶失衡是其主要机制。肺内丝氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶具有水解弹性蛋白的活性，对肺气肿的形成起一定的作用。

目前认为，蛋白酶活性增加和抗蛋白酶活性降低是导致肺气肿的重要原因。炎症反应可以使蛋白酶生成增多，浸润的中性粒细胞等炎症细胞、成纤维细胞可衍生大量弹性蛋白酶。炎症过程中氧自由基生成增多，抗蛋白酶对氧化剂敏感性增强，最终造成蛋白酶与抗蛋白酶失衡。组织破坏取决于酶及其抑制物相互整合作用，蛋白酶-抗蛋白酶失衡的破坏是广泛的，不仅会损害细胞外基质，还会调节细胞的活性和功能。

（五）胆碱能神经在COPD的发病机制中具有重要作用

COPD支气管阻塞的病理生理机制包括迷走神经控制的黏液高分泌和由胆碱能神经机制诱发的支气管平滑肌张力增加。COPD气道阻塞发病机制中最主要的可逆成分则是副交感神经活性增高、气流受限和过度充气，可被抗胆碱治疗部分逆转。

研究显示，COPD患者M2受体比例降低，而M1、M3受体比例增高，嗜酸性粒细胞和骨骼鞘碱性蛋白（MBP）介导的M2受体功能障碍在人类气道高反应性中可能具有重要作用。

綜上所述，虽然到目前为止COPD的发病机制尚未完全清楚，但人体吸入有害颗粒或有害气体后引起肺内氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、胆碱能神经功能异常及肺部炎症反应相互影响而引起COPD的机制逐渐被认可。COPD患者肺内炎症细胞以肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T细胞为主，激活的炎症细胞可释放多种炎症介质，包括LTB-、IL-8、TNF-a等，能破坏肺的结构和/或促进中性粒细胞炎症反应。自主神经功能紊乱在COPD的发病中也可起到重要作用。

COPD特征性的病理改变发生于气道、肺实质和肺血管。在中央气道，炎症细胞浸润表层上皮，黏液分泌腺增大和杯状细胞增多，使黏液分泌增加。在外周气道内，慢性炎症反应导致气道管壁损伤和修复过程反复发生，造成气道壁结构重塑、胶原含量增加及瘢痕组织形成，这些病理改变均可造成气道狹窄，引起固定性气道阻塞。

COPD患者典型的肺实质破坏表现为小叶中央型肺气肿，涉及呼吸性细支气管扩张和破坏，病情较轻时这些破坏常发生在肺的上部区域，其后随着病情的进展可弥漫性分布于全肺，并破坏毛细血管床。COPD的肺血管改变以血管壁增厚为主要特征，内膜增厚是最早的结构改变，其后出现平滑肌增加和血管壁炎性细胞浸润。COPD加重时，平滑肌细胞增生肥大，蛋白多糖和胶原增多进一步使血管壁增厚。

在COPD肺部病理学改变的基础上，会出现相应的COPD特有的病理生理学改变，包括黏液高分泌、纤毛功能失调、小气道炎症、纤维化及管腔内滲出、气流受限和气体陷闭引起肺过度充气、气体交换异常、肺动脉高压乃至肺心病及全身性不良反应。随着COPD的进展，外周气道阻塞、肺实质破坏和肺血管受损等降低了肺内气体交换的能力，产生低氧血症并出现高碳酸血症。长期慢性缺氧可导致肺血管广泛收缩和肺动脉高压，常伴有血管内膜增生，某些血管发生纤维化和闭塞导致肺循环的结构重组。COPD晚期会出现肺动脉高压，进而发生慢性肺源性心脏病。

COPD可以导致全身不良反应，包括全身炎症反应和骨骼肌功能不良，促进或加重合并症的发生。COPD的全身不良反应可使患者活动能力受限，生命质量下降，预后更差。

五、COPD的临床表型研究

在众多的COPD临床表型中，最重要的是气道炎症（支气管炎）和肺气肿表型，尽管这两种类型的COPD患者可能具有某些共性的方面，如气流受限，然而这两种类型的患者无论是从发病机制、病理改变，还是临床症状、肺功能检查、影像学检查都具有显著的不同之处。不同表型的COPD患者对于相同的治疗反应可能不同，如慢性支气管炎型的COPD患者对ICS、LABA、LAMA的治疗可能优于肺气肿的COPD患者。相反，各种减容手术更适合肺气肿型COPD患者。

在治疗中应根据COPD的表型采取相应的治疗措施，如对慢性气道炎症表型的COPD患者，除了现在提倡应用倍他2受体激动剂、抗胆碱能药物、ICS外，还应当适当增加某些化痰药物（包括能稀释痰液、促进纤毛摆动、抑制黏液腺及杯状细胞分泌功能的药物），必要时也可以加入某些止咳药物，以减少患者的症状和痛苦。对肺气肿表型的COPD患者，除了应用倍他2受体激动剂、抗胆碱能药、ICS外，还应增加某些具有抗蛋白酶药物和抗氧化功能药物。

总之，对于稳定期COPD患者，只有治疗更加个性化，更有针对性，才能收到更好的效果。

六、COPD药物治疗评价

目前，药物治疗COPD的主要作用在于预防和控制症状，减少急性加重的频率和严重程度，提高运动耐力和生命质量。目前用于治疗COPD的支气管扩张包括倍他2激动剂、抗胆碱能药物及甲基黄嘌呤类药物。这些药物可以舒张支气管平滑肌，扩张支气管，缓解气流受限，是控制COPD症状的主要治疗药物。

ICS对于COPD治疗作用的局限性十分明显。因此，我们需要开拓思路，重新思考COPD的治疗策略，抑制其气道炎症，同时兼顾抗氧化、抑制蛋白酶的增高，寻找更高效的治疗方法，唯有如此才能走出现有治疗药物不能完全逆转其气流受限的困境。

七、COPD合并症

COPD的合并症包括心力衰竭、肺癌、抑郁症、脑卒中、肺心病、右心衰竭、阻塞性呼吸暂停综合症、肺结核、支气管扩张、糖尿病、骨质疏松、心血管疾病等。

八、哮喘-COPD重叠綜合征

该领域还需进一步研究、认识。

九、与COPD有关的菌群

与COPD有关的菌群有肠道菌群、皮肤菌群、阴道菌群、口腔菌群、肺部菌群，并发现COPD的发病、急性发作与肺部菌群的关系十分密切，与人体不同部位的菌群存在普遍关系。

十、应重视COPD的防治研究

应注重对COPD病因、病机、流行病学、病理生理学的研究。

深入研究COPD的早期病理改变是否源于小气道；其在各个发展阶段，小气道的病理改变又各有什么特点；在这些病理改变中，有哪些细胞参与，各细胞的构成比例在各个阶段有什么不同；细胞参与是否受细胞因子的制约；在细胞因子中，有哪些因子起重要作用。研究COPD早期及以后各个发展阶段的细胞和细胞因子分布的特点，有助于进一步提高COPD的诊断依据或对COPD具有诊断价值的标志物，从而为其早期诊断提供线索。另外，还要客观地从分子水平验证一些治疗方法的疗效。

COPD的发病原因，烟尘和大气污染是主要致病因素，但基因、特异体质、营养状态、内分泌、免疫机制及蛋白酶-抗蛋白酶平衡等均可能是COPD发病的内在因素。从分子生物学、分子遗传学、分子免疫学等进行深入研究，有助于加深对COPD的了解，有些COPD患者仅有慢性支气管炎而无肺气肿，而有些患者仅有肺气肿没有慢性支气管炎，还有一些患者两者皆有。这提示我们肺组织的终末呼吸单位水平，在病理上对有害因子所表现出的反应形式是不同的，有的是以细胞通透性为主，有的是以纤维组织增生为主，有的则是以黏膜炎症或肺泡结构破坏为主。为什么会存在这些差异，同样值得深入研究。