呼吸重症与肺康复  2019-4-30

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种以气流受限为特征的疾病，气流受限不完全可逆，且呈进行性发展。慢阻肺患者在临床表现、呼吸生理学表现、影像学表现、疾病进展、对治疗的反应性以及预后等方面均存在明显的差异性，这种差异性使慢阻肺表现出不同的表型（phenotype）。对这些不同表型研究的最终目的是为了发现具有独特治疗特征的患者组别，并由此制定出具有针对性的治疗方案，改善疾病预后，提高患者的生活质量。本文主要对近年来慢阻肺表型研究进展进行综述。

一、临床表型

1．慢性支气管炎型和肺气肿型：

在临床工作中经常会发现，慢阻肺患者部分表现以反复咳嗽咳痰为主，部分表现以进行性加重的活动后气喘为主，部分则同时具有以上两种临床表现。当前研究将以上三种慢阻肺患者认为是慢阻肺的三个不同的临床表型，即慢性支气管炎型、肺气肿型和慢性支气管炎合并肺气肿型。慢性支气管炎型主要是以气道的慢性炎性病变为主，临床表现以反复咳嗽、咳痰为主，CT检查主要表现为支气管管壁的增厚和管腔狭窄以及小气道的陷闭。肺气肿型是以肺过度膨胀以及弹性回缩力减退为主，临床表现以进行性加重的活动后气喘为主，CT检查主要表现为肺气肿。慢性支气管炎合并肺气肿型则同时具有以上两型的特点，病情更重，预后更差。

2．急性加重频繁发作型：

急性加重是慢阻肺病程中的重要事件。Wedzicha等认为慢阻肺患者的急性加重频率与预后密切相关，并将具有频繁急性加重史的这部分患者作为一个独特的临床表型，称为“频繁急性加重表型”。该表型主要是患者每年发生急性加重的频率明显增加，且随着急性加重的不断发生，病情越来越重，最终导致很差的预后，病死率增加。该表型患者具有较高的发生肺外合并症的风险（例如：心血管疾病、胃食管反流、抑郁症、骨质疏松和认知功能障碍等疾病）。而存在于慢阻肺患者的小气道的细菌菌种以及细菌抗原突然发生改变与患者急性加重的发生密切相关。临床上应高度重视有着频繁急性加重史的慢阻肺患者，尽早对这部分患者采取治疗干预，减少急性加重的发生，改善预后和提高生活质量。同时，应优先对该型患者进行研究，以期望提出更好的针对该表型的治疗方案。

3．慢阻肺和哮喘重叠型：

目前认为慢阻肺和哮喘是两种发病机制及诊治方法不完全相同的疾病，但临床工作中经常会发现部分慢阻肺患者同时具有气道高反应性和反复喘息发作的临床表现。这部分患者被认为是慢阻肺的一个临床表型，称为“慢阻肺重叠哮喘表型”。慢阻肺重叠哮喘的患者更容易出现呼吸困难、肺部哮鸣音和具有更高的急性加重发作风险，并且生活质量及活动耐力明显降低。这部分患者诱导痰中中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平明显升高，并认为诱导痰中上升的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平有可能成为慢阻肺重叠哮喘的一个特征，这也说明重叠型患者的中性粒细胞气道炎症反应是明显上升的。

4．慢阻肺和支气管扩张共存型：

慢阻肺和支气管扩张症是两种不相同但是又有一定关联的疾病。它们两者可以独立存在，也可以同时存在。慢阻肺可以同时合并支气管扩张症成为慢阻肺的另一个独立的临床表型。该表型患者具有反复咳黄脓痰和咳血的临床特点，患者的下呼吸道能够分离出更多的潜在的致病微生物，具有更高的急性加重频率和更差的预后，需要得到更好的目标治疗。当前对慢阻肺和支气管扩张症这两种疾病之间的关联以及慢阻肺合并存在支气管扩张表型还需要更进一步的研究。

5．慢阻肺相关恶病质型：

慢阻肺患者存在着不同的代谢紊乱，通常我们用体重指数来代表患者的代谢状态，部分慢阻肺患者表现为明显恶病质型体重指数＜18.5kg/m2，这部分患者被认为是慢阻肺相关的恶病质型。临床工作中经常会发现那些具有低体重指数的慢阻肺患者通常都具有非常严重的肺气肿。在男性吸烟的慢阻肺患者中，低体重指数与肺气肿的严重程度是密切相关的，而与气道壁的增厚无明显关联。究竟为何会有这样的关联仍然需要进一步探讨。

6．慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征型（重叠综合征型）：

近来研究发现部分慢阻肺患者同时存在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，被称为重叠综合征，并认为是慢阻肺的另外一种临床表型。其中慢性支气管炎型患者有着更高的睡眠呼吸暂停综合征的发生率。重叠综合症的患者同时具有慢阻肺和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的双重特征，同时存在下气道阻塞和上气道阻塞，整个气道阻力明显增加。重叠综合症比单纯的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者夜间呼吸中枢对低氧和高二氧化碳刺激的敏感性下降，更容易出现睡眠呼吸紊乱，导致更为严重的缺氧和二氧化碳潴留，形成恶性循环，使患者的肺功能损害更为严重。这部分患者通常会出现嗜睡、睡眠紊乱和记忆力减退等症状，常被误认为仅是慢阻肺的缺氧表现。临床医师应加强对重叠综合症的认识，避免漏诊。

7．慢阻肺合并重度肺动脉高压表型：

慢阻肺患者合并轻中度的肺动脉高压较为常见，这与严重气道阻塞导致的低氧血症有关。部分慢阻肺患者可合并重度的肺动脉高压，Adir等将具有严重肺动脉高压的这部分慢阻肺患者描述为一种新的表型，该型患者主要表现为呼吸困难进行性加重，肺弥散功能不断下降，血气分析提示严重低氧血症，胸部HRCT上显示广泛的小叶中央型肺气肿，常常需要高流量的吸氧治疗。并且，逐渐升高的肺动脉高压最终合并慢性肺源性心脏病，导致生活质量的下降。目前对该型患者在早期应该进行怎样的干预和治疗才可以延缓疾病的进展还需要更进一步的研究。

8．慢阻肺合并气道慢性感染表型：

以往的研究认为部分稳定期慢阻肺患者的小气道存在某些细菌的长期定植。这不仅仅只是细菌的定植而有可能是小气道的慢性细菌感染，从而认为慢阻肺患者可能存在着气道慢性感染表型。稳定期慢阻肺患者中致病细菌的分离获得，应该认为是一种气道的慢性细菌感染，而不能仅仅认为只是细菌定植。这个新观点的发现有可能对稳定期慢阻肺患者的治疗产生一个很大的改变，这需要更进一步的证实和研究。慢阻肺各种表型之间并不是独立存在的，而是相互交叉或者同时存在的。例如： 肺气肿型合并慢性支气管炎型、肺气肿型合并恶病质型、慢性支气管炎型合并急性加重型，以及慢性支气管炎型合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等等。某个慢阻肺患者可以同时存在以上几种表型。同时，各个表型之间也是有一定关联的。这使得慢阻肺的临床分型变得更加复杂。

二、呼吸生理学表型

目前研究发现用常规的肺功能指标，包括第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）以及二者的比值来对慢阻肺的严重程度进行评估已非常有限，因为这些指标并不能全面反映患者的症状、生活质量以及运动能力。因此，在2011年版的慢阻肺全球倡议指南中，已不再将肺功能作为评估病情严重程度的唯一指标。而当前研究发现FEV1下降速度可预测急性加重的频率、首次急性加重的时间、生活质量和病死率。并认为FEV1的快速下降可能代表一个独特的慢阻肺表型，能够预测慢阻肺的病残率、病死率和住院率。同时，研究还发现FEV1的下降速度与肺气肿严重程度呈现独立的相关性。其年下降率在不同患者之间差异很大，轻中度患者的年下降率高于重度和极重度患者，某些表型特征例如肺气肿程度和嗜酸粒细胞炎症可能与这种差异性有关。

因此，目前对于慢阻肺患者不仅仅只是检测肺功能，还要监测患者每年肺功能的变化情况，并需计算患者FEV1的年下降率，并且治疗也要以降低患者FEV1的年下降率作为有效目标和标准，从而更好地指导治疗和判断预后。研究还发现不同的慢阻肺患者对各种不同种类的支气管舒张剂的可逆性及其反应存在很大差异。研究发现在严重肺气肿的慢阻肺患者中，小气道平滑肌质量可能在患者对支气管舒张剂可逆性中发挥了很大的作用。一氧化碳弥散能力和残气量/肺总量比值可用于评估患者对支气管舒张剂治疗的反应。由此可见，对慢阻肺患者进行恰当的分型，可以辨别出哪些患者对某些治疗有效，从而指导患者选择不同的治疗药物。

三、影像学表型

慢阻肺主要是以气流受限为主的疾病，而这种气流受限主要是由于小气道的狭窄、陷闭和重塑以及肺气肿所致肺弹性回缩力的下降而造成的。但以上这两个主要的发病因素在不同慢阻肺患者中所占的比例是不同的，即便是同一个因素，例如气道因素在不同的慢阻肺患者中所占的比例也是不完全相同的。而我们常用的肺功能检测是不能区分这种差异的。目前以CT 为基础的数据分析能够对气道的改变和肺气肿的程度进行定量分析。通过这种定量分析对慢阻肺患者进行分型：以肺气肿为主、以气道改变为主或是两种同时存在。这种分型有利于指导治疗。高分辨率CT（high resolutoing computerizedtomography，HRCT）是研究慢阻肺肺实质和气道形态学特征的首选方法，被广泛用于定量肺气肿、气道壁厚度和气体陷闭。Kitaquchi等根据慢阻肺患者的胸部HRCT 检查将慢阻肺分为肺气肿型、支气管壁增厚型和混合型这三型。

通过对这三型患者进行研究分析，结果发现慢阻肺患者肺气肿的严重程度与高的布林克曼指数（Brinkman指数：一天吸烟的支数乘吸烟的年数所得值）、低的体重指数、低的一氧化碳弥散量和低的FEV1/FVC密切相关，而支气管管壁的增厚则与患者对吸入糖皮质激素治疗较高的敏感性和痰液中嗜酸粒细胞的增多密切相关。Mohamed等根据HRCT 检查结果将慢阻肺患者分为分别以肺气肿、大气道壁增厚和小气道病变为主的三种表型。结果发现，HRCT改变以大气道壁增厚为主的患者一般具有年轻、高体重指数、更多的哮鸣音和更低的FEV1%pred的特点，而以肺气肿为主者具有较低的FEV1/FVC和一氧化碳弥散量的特点。Tulek等根据HRCT的形态学改变特点将80例稳定期的慢阻肺患者分为以下几个表型：肺气肿、肺气肿并支气管扩张症、肺气肿并外周支气管增粗、支气管扩张症和外周支气管增粗。肺气肿组、肺气肿并支气管扩张症组或肺气肿并外周支气管增粗组在FVC、FEV1和FEV1/FVC水平明显低于支气管扩张症组或外周支气管增粗组，而C反应蛋白水平和急性加重频率明显高于支气管扩张症组或外周支气管增粗组。以上研究说明慢阻肺患者通过进行HRCT检查，可以更加明确该患者在影像学上的改变，从而可指导个体化的治疗及更好地判断疗效和预后。

四、发病机制分型

目前大量研究表明，在慢阻肺患者的气道、肺实质和肺血管以及体内均存在着慢性炎症反应，而中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞等均参与了慢阻肺的慢性炎症过程，但慢阻肺患者体内增加的粒细胞功能是存在潜在的缺陷的，肺组织中巨噬细胞吞噬病原体的能力是下降的，中性粒细胞的存活、活力、功能以及凋亡也存在异常。而不同的巨噬细胞表型和中性粒细胞表型与慢阻肺的临床表型是相关的，这说明慢阻肺患者体内不同的免疫内环境能够产生不同的慢阻肺表型，由Th17淋巴细胞参与的自身免疫反应因素和淋巴细胞亚型的变化可能也与慢阻肺进展相关。同时，目前研究发现自身免疫发病机理在慢阻肺的发病机制的研究中已经越来越受到重视。Packard等通过研究证实了自身免疫反应与慢性支气管炎或肺气肿发生发展相关。并且还发现这些自身抗体的水平与慢阻肺临床表型有关，具有肺气肿表型的患者体内能够产生高滴度的自身抗体和大量的自身免疫应答反应。并且，这些自身免疫反应是明显高于类风湿关节炎或系统性红斑狼疮患者。