肺肿瘤是指发生在肺实质及肺间质的肿瘤。按其来源分为原发性和继发性（转移性）；按其生物特性分为良性或恶性；按其组织形态，WHO 第5版（2021）肺肿瘤分类将肺肿瘤分为上皮性肿瘤、肺神经内分泌肿瘤、异位起源性肿瘤、肺间叶性肿瘤、淋巴造血系统肿瘤。

一、肺肿瘤分类

近期，备受关注的最新版WHO肺肿瘤组织学分类（第5版2021）发布了，与WHO 2015年的第4版比较，新的分类将肺原位腺癌（AIS）和非典型腺瘤样增生一起划归为腺体前驱病变，也就是说肺原位腺癌不再属于肺腺癌的范畴。肺原位腺癌和非典型腺瘤样增生均归入腺体前驱病变。新分类为肺肿瘤的诊断和治疗提供了重要的临床依据

按照肺肿瘤组织形态，WHO 第5版（2021）肺肿瘤分类将肺肿瘤分为上皮性肿瘤、肺神经内分泌肿瘤、异位起源性肿瘤、肺间叶性肿瘤和淋巴造血系统肿瘤五大类。

（一）上皮性肿瘤

上皮性肿瘤分为乳头状瘤、腺瘤、腺体前驱病变、腺癌、鳞状细胞前驱病变、鳞状细胞癌、大细胞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、涎腺型肿瘤和其他上皮肿瘤。

1、乳头状瘤

乳头状瘤主要有支气管乳头状瘤，是一种良性肿瘤。

2、腺瘤

腺瘤是一类良性肿瘤，主要有硬化性肺细胞瘤、肺泡性腺瘤、细支气管腺瘤/纤毛黏液结节性乳头状肿瘤、黏液性囊腺瘤、黏液腺腺瘤。

细支气管腺瘤是一种良性肿瘤，典型表现为两层支气管上皮细胞穿孔。该肿瘤可能含有肺癌中发现的驱动因子突变。根据两层上皮细胞穿孔的形态来区分细支气管腺瘤与原位鳞癌或腺癌。

3、腺体前驱病变

腺体前驱病变主要有非典型腺瘤性增生（AAH，≤5mm）、原位腺癌（AIS，≤3cm）。

值得注意的是，新版分类中将AAH和AIS归为前驱病变，不再称为浸润前病变。

4、腺癌

腺癌主要有微浸润性腺癌（≤3cm，贴壁样为主型，浸润≤5mm）、浸润性非黏液腺癌、浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌。

注1：透明细胞癌和印戒细胞癌是描述性的，不定义为亚型。

注2：浸润的定义：除贴壁样以外的模式，肌纤维母细胞间质与浸润性肿瘤细胞新纤维组织增生关联，气腔内播散，淋巴、血管、胸膜累及。

5、鳞状细胞前驱病变

鳞状细胞前驱病变主要有鳞状细胞不典型增生和原位癌。

6、鳞状细胞癌

主要有鳞状细胞癌、淋巴上皮样癌。

如果＞50%的肿瘤细胞提示为基底细胞样特征，则为基底细胞样变异型肺鳞状细胞癌。

肺淋巴上皮癌即2015年版的“淋巴上皮瘤样癌”。

7、大细胞癌（无亚型）

8、腺鳞癌（无亚型）。

9、肉瘤样癌

肉瘤样癌主要有多形性癌、肺母细胞瘤、癌肉瘤。

10、涎腺型肿瘤

涎腺型肿瘤主要有多形性腺瘤、腺样囊性癌、上皮-肌上皮癌、黏液表皮样癌、玻璃样变的透明细胞癌、肌上皮瘤和肌上皮癌。

11、其他上皮肿瘤

其他上皮肿瘤主要有肺部NUT癌、胸部SMARCA4缺陷的未分化肿瘤。

胸部SMARCA4缺陷的未分化肿瘤是新版分类新增的一种高度恶性的未分化肺肿瘤，伴或不伴有胸膜壁浸润。这种类型的肺癌的特征属性是SMARCA4表达的缺失，这种缺失可以被免疫组织化学检测到。SMARCA4基因与染色质重塑有关，表达缺失主要是由突变引起。

（二）肺神经内分泌肿瘤

肺神经内分泌肿瘤分为前驱病变、神经内分泌肿瘤、神经内分泌癌。

1、前驱病变

肺神经内分泌肿瘤前驱病变主要是弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生。

2、神经内分泌肿瘤

肺神经内分泌肿瘤主要是类癌（典型类癌，非典型类癌）/神经内分泌肿瘤。

3、神经内分泌癌

肺神经内分泌癌主要有小细胞肺癌（复合小细胞肺癌）、大细胞神经内分泌癌（复合大细胞神经内分泌癌）。

（三）异位起源性肿瘤

异位起源性肿瘤主要有黑色素瘤、脑膜瘤。

（四）肺间叶性肿瘤

肺间叶性肿瘤主要有肺错构瘤、肺软骨瘤、弥漫性肺淋巴管瘤病、胸膜肺母细胞瘤、肺动脉内膜肉瘤、先天性支气管周围肌纤维母细胞瘤、EWSR1-CRB1融合的原发性肺黏液样肉瘤（肺黏液样肉瘤伴EWSR1-CREB1移位）、具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤、淋巴管平滑肌瘤病、PEComa。

PEC瘤（PEComa）是一个包括血管周围上皮样细胞的间叶肿瘤家族，这类少见的肿瘤可以出现在身体的任何部位。

（五）淋巴造血系统肿瘤

淋巴造血系统肿瘤主要有结外黏膜相关淋巴样组织边缘区域的B细胞淋巴瘤（MALT型边缘区B细胞淋巴瘤）、弥漫性大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、血管内大B细胞淋巴瘤、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Erdheim-Chester综合征或多骨型硬化性组织细胞增生症。

二、IASLC肺腺癌分级系统

IASLC肺腺癌分级系统 用于浸润性非黏液性肺腺癌的分级。

根据存在的主要模式（贴壁样，腺泡状，乳头状）加上高级别模式（实性，微乳头状等）的比例（以20%为界）。

1级为分化好，主要模式为贴壁样，高级别模式比例＜20%。

2级为分化中，主要模式为腺泡状，乳头状，高级别模式比例＜20%。

3级为分化差，主要模式为任何高级别模式，微乳头状，实性，筛状或复杂腺状，高级别模式比例≥20%。

肺腺癌的分型和诊断标准是根据主要的组织学类型进行浸润性非粘液性腺癌的亚型分型。这些亚型具有预后意义。贴壁样为主型占优势肿瘤预后较好；乳头状或腺泡状为主型预后中等；微乳头状/实体肿瘤预后较差，辅助化疗可改善预后。其他与预后相关的肿瘤特征包括核/细胞学分级，有丝分裂，坏死，通过肺泡气腔播散（STAS）。

基于浸润性肺腺癌分级系统（基于病理亚型）：IASLC病理委员会提议，提出了浸润性非粘液性肺腺癌的IASLC肺腺癌分级系统，该分级系统似乎改善了早期非粘液腺癌患者的预后分层，而不是单纯的以模式为基础的预后。此外，IASLC肺腺癌分级系统可能会提高患者（3级）从辅助化疗中获益，但尚需更多临床证据。

新版分类不要求报告腺癌具体比例。基于“优势亚型＋高级别亚型”的浸润性腺癌的分级系统具有实用性和预后评估价值。

三、肺肿瘤检查

肺肿瘤检查主要有胸片、CT和病理检查等方法。

（一）肺部X光线检查

肺部X光线检查只是作为初选的一种检查手段，分辨率相对比较低。可以发现明显的占位性病变，但是一些细小的肿瘤组织无法明确。

（二）低剂量的CT检查

通过CT检查可以筛查出普通的肺部肿瘤，而且由于剂量比较低，可以定期对肺部肿瘤进行筛查。

（三）增强CT检查

增强CT检查可以明确肿瘤与血管和周围组织的关系，从而可以明确诊断。

（四）病理检查

通过病理检查可以明确肿瘤性质、分型和分期。

四、肺肿瘤诊断方法

1、经皮穿刺肺活组织检查诊断肺肿瘤

一般未明确病变性质，病人身体状况不适宜做剖胸探查的病例，可采用经皮穿刺肺组织，采集穿刺针上的标本作病理检查，注意有无并发气胸、血胸和咯血。

2、剖胸探查术诊断肺肿瘤

肺部经多种方法检查未果，又不能排除可能性的病例，如病人全身情况允许，可剖胸探查。

3、X线检查诊断肺肿瘤

X线检查是肺肿瘤诊断最常用的重要手段。早期肺肿瘤虽然尚未显现肿块，但可能看到由于支气管阻塞引起的局部肺气肿、病灶邻近部位的浸润性病变或肺部炎变。肺肿瘤中晚期，X线检查可了解肿瘤生长部位、大小，还可观察膈肌运动情况，利于判断癌肿细胞是否侵犯到膈神经。

4、痰细胞学检查诊断肺肿瘤

痰细胞学检查诊断肺肿瘤和普查的一种简便有效的方法。因大部分原发性肺肿瘤病人的痰液中含有脱落的癌细胞，检查其脱落细胞可判定癌细胞的组织学类型。另一方面，肺肿瘤转移到胸膜腔或心包腔时，可抽取部分积液做一些列处理，找到癌细胞，就可确诊。

5、支气管镜检查诊断肺肿瘤

支气管镜检查室肺肿瘤诊断的一个重要措施，可通过支气管镜，直接窥察支气管内膜及管腔的病变范围、病理变化情况。

五、早期肺腺癌（非黏液型）病理诊断问题

早期肺腺癌通常是指原位腺癌、微浸润性腺癌、附壁型为主浸润性腺癌及小体积浸润性腺癌（通常指肿瘤最大径在1cm左右的小浸润性腺癌）。

目前，业内比较一致的共识是针对浸润性肺腺癌，即便是小体积浸润性腺癌还是倾向于采用肺叶切除伴纵隔淋巴结清扫术。但早期肺腺癌存在病理诊断一致率低、微浸润性腺癌与浸润性腺癌鉴别诊断等核心问题。因此，正确理解和把握WHO新版分类提出的微浸润性腺癌的概念和组织学标准是鉴别微浸润性腺癌与浸润性腺癌的基础。

另外，WHO专家对微浸润性肺腺癌的预后一直持谨慎乐观态度，认为5年生存期几乎100%。然而，值得注意的是，也有极罕见的微浸润性肺腺癌发生转移和复发的病例。新版分类将不典型腺瘤样增生、原位腺癌、鳞状细胞异型增生、原位鳞状细胞癌、弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生分别从腺癌、鳞状细胞癌、肺神经内分泌肿瘤中剔除，分别单立为腺癌、鳞状细胞癌和肺神经内分泌肿瘤的前驱病变，而对其的诊断标准并没有明显改变，因此新版分类的这一修订对这类疾病的临床病理诊断影响也不明显，但对临床治疗可能产生一定影响。

六、肺腺癌组织类型的评估和分级

新版分类明确了肺腺癌的组织类型评估和分级，其识别性和操作性强，病理医师之间诊断的一致性高。因此，对临床医师的指导意义优于对肺腺癌组织类型百分比的评估。值得注意的是肺癌肺内气道播散（STAS）现象更多出现在分化比较低的肺腺癌中（如低分化乳头状腺癌、微乳头状腺癌或实体型腺癌等）。这类腺癌由于肿瘤细胞黏附性差，容易发生气道散播，而且预后较差。但分化低的肺腺癌患者本身的预后就明显差于高分化肺腺癌患者。在术中冷冻切片中对STAS进行识别，有助于对手术切缘的确定。但由于STAS是单个或少数几个细胞组成，瘤细胞形态常与肺泡腔内的组织细胞相互混淆，故在冷冻切片上识别STAS有一定困难。

七、对支气管腺瘤的再认识

新版分类正式接受了细支气管腺瘤（BA）和发生于周围肺的纤毛黏液结节乳头状肿瘤（CMPT）的观念，并提出存在连续的基底细胞层、纤毛细胞和缺乏核异型性是BA与肺腺癌（包括原位腺癌）的鉴别要点。目前，国内外仍无临床冷冻切片诊断标准，冷冻切片误诊率较高，有关情况应与临床胸外科医师多沟通，使其有所了解。

八、关于小细胞肺癌与大细胞神经内分泌癌的鉴别

小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）同属于高级别神经内分泌癌。多数情况下，小细胞肺癌与LCNEC在鉴别上并不困难。但确有一些低分化神经内分泌癌的组织学形态介于两者之间，常面临诊断小细胞癌细胞不小，诊断LCNEC细胞又不够大等若干问题。新版分类在提及两者的鉴别诊断时只是强调掌握两者各自的肿瘤细胞和组织形态学特点。

病理诊断的最终目的是指导临床治疗。目前，小细胞肺癌和LCNEC临床治疗仍有不同。小细胞肺癌最常推荐的化疗方案是依托泊苷和铂类。对于局限性小细胞肺癌，主要采用同步放化疗，对广泛期的小细胞肺癌则采用单独化疗或化疗联合PD-L1抑制剂。

近期，通过基因组和转录组学分析研究表明，小细胞肺癌可分为4种分子亚型，每一种亚型主要由特定基因驱动：SCLC-A型由ASCL1驱动，SCLC-N型由NeuroD1驱动，SCLC-Y型由YAP1驱动，SCLC-P型由POU2F3驱动。

从基因表达谱分析，LCNEC在分子水平上也可以分为两个独特的的亚型，I型是以STK11/KEAP1改变为特征，其具有神经内分泌表型，而且具有ASCK1和DLL3高表达以及Notch途径的下调（类似于SCLC-A亚型）；II型的特征是Rb1改变，但主要是非神经内分泌表型（低表达嗜铬粒素A和突触素），有高水平的REST和Notch表达（在某些方面更接近于非神经内分泌表型的非小细胞肺癌）。II型患者在接受非小细胞肺癌类化疗时有更高的总生存率。

可以预期，随着分子亚型研究的进一步深入，小细胞肺癌和LCNEC无论在病理诊断还？临床治疗方面都将会有更显著的改变和进步。

九、重视对SMARCA4缺失肺癌的研究

涉及染色质重塑的非小细胞肺癌与目前已发现的的有常见驱动基因改变的非小细胞肺癌相比，其分化更低，恶性程度更高，预后更差，应视其为非小细胞肺癌的一个特殊类型并应引起适当关注。目前国际上报道的肺癌中SMARCA4缺失突变的发生率约为5%～10%。但已发表的相关研究主要集中在非亚裔人群，我们应当进一步找出中国人这类肿瘤发病率和发病特点。针对其对常见细胞毒类化疗方案通常疗效差、肺癌常见驱动基因突变多为阴性且肿瘤细胞PD-L1低表达等特点，需要尽早制定相应的治疗策略。

十、肺肿瘤治疗

不同类型的肺肿瘤有不同的治疗方法。例如，良性肺肿瘤相对较小，不需要特殊治疗，只需定期随访。如果肿瘤增长相对较快较大，可以考虑手术治疗，这个方法是最好的。如果是肺部恶性肿瘤，还取决于病理阶段。早期手术治疗也是基于根治性手术，手术后可结合放疗和化疗。然而，对于像小细胞肺癌，在早期很容易发生其他地方的转移，特别是脑转移 应当特别注意。

肺肿瘤治疗方法包括手术治疗，是早期肺癌的最佳治疗方法，分为根治性和姑息性手术，应当根治性切除，以期达到切除肿瘤，减少肿瘤转移和复发的目的，并可进行TNM分期指导术和术后综合治疗。药物治疗主要包括化疗和靶向治疗，用于肺癌晚期或复发病人的治疗，化疗还可用于手术后病人的辅助化疗，术前新辅助化疗及联合放疗的综合治疗等。放射治疗分为根治性放疗和姑息性放疗、辅助放疗、新辅助放、化疗和预防性放疗等。

对于恶性肺肿瘤的治疗应当根据病人的机体状况、病理学类型、侵及范围，采取多学科综合治疗模式，强调个体化治疗，有计划和合理的应用手术、化疗、生物靶向和放射治疗等手段，以期达到根治或最大程度控制肿瘤，提高治愈率，改善病人的生活质量，延长生存期的目的。

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文献资料

1、WHO 肺肿瘤组织学分类，第5版，2021

2、张杰，肺肿瘤诊断病理学若干问题的认识和思考，中华病理学杂志，2021，50（5）：431～436

 

 

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