血小板衍生生长因子（PDGF）/血小板衍生生长因子受体（PDGFR）在血管生成和细胞的有丝分裂中具有重要作用，它们参与血管再生和创伤修复等重要生理过程，能够促进肿瘤细胞的增殖、迁移与存活，并通过多种途径影响肿瘤的生长和转移。目前，在多种肿瘤、纤维化以及心血管疾病中均检测到高表达或突变的PDGFR以及高表达的PDGF，PDGF/PDGFR已经成为基础生物学与转化医学研究所关注的重要靶点。因此，深入了解PDGF/PDGFR的结构和生物学功能及其在肿瘤发生发展的作用，对于指导抗肿瘤药物研发及临床用药具有重要意义。

一、PDGF概述

PDGF是一种血清生长因子，主要由巨核细胞合成，储存在血小板中，受外界刺激释放入血，具有促进成纤维細胞、平滑肌细胞和神经胶质细胞的增殖及血管发生等作用。PDGF由A、B、C、D四种类型的基团以二硫键相连，组成PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、PDGR-DD五种活性构象分子。其中同源二聚体起主导作用，PDGF-AB是目前唯一被发现的异源二聚体，仅存在于人的血小板中。

二、PDGF结构

PDGF家族中，PDGF-A、PDGF-B是最先被发现的，它们由信号肽、前体、生长因子和富含正电荷的C端尾巴构成。PDGF-C、PDGF-D是在2000年和2001年x相继被发现，它们在结构上与PDGF-A和PDGF-B的最大区别在于N端含有CUB结构且C末端不带尾巴。CUB结构域在结构上高度保守，是由两个反平行的β折叠片构成的免疫球蛋白样结构，是构成一些胞外蛋白酶、细胞外基质蛋白以及膜表面蛋白的功能单元。

三、PDGF的生理功能

血小板衍生生长因子PDGF包括PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D四个成员，它们作为促进血管生成因子，是多种间质细胞（如成纤维细胞、血管平滑肌细胞）强效促进有丝分裂原，在胚胎发育、细胞增殖、迁移、存活和趋化性的调节中起着重要作用，并与多种疾病密切相关。

（一）PDGF-A

1、表达部位

PDGF-A在血管平滑肌、上皮细胞、多种组织器官（如肺、胎盘、前列腺等）中表达。

2、主要功能

PDGF-A的主要功能是促进间质细胞的增殖与迁移，参与伤口修复，在肺泡、间质细胞、胃肠道正常发育以及精子的发生中起重要作用。

3、引发疾病

PDGF-A表达异常可导致胆管癌、头颈部鳞状细胞癌等。

4、敲除后表型

敲除PDGF-A后，睾丸中少突胶质细胞、肺泡平滑肌细胞和睾丸间质细胞存在缺陷，敲除PDGF-A的小鼠死于胚胎或出生后60天以内。

（二）PDGRF-B

1、表达部位

PDGF-B在血管内皮细胞、周细胞、多种组织器官（如胎盘、大脑、心脏、肾等）中表达。

2、主要功能

PDGF-B的主要功能是促进间质细胞的增殖与迁移，在肾小球正常发育、脑血管发育、周细胞募集和血脑屏障的调节方面起重要作用，参与伤口修复。

3、引发疾病

PDGF-B表达异常可导致皮纤维肉瘤、特发性基底神经节钙化等。

4、敲除后表型

敲除PDGF-B后，会出现肾小球系膜细胞衰竭、红细胞增多、大细胞性贫血、血小板减少，敲除PDGF-B的小鼠死于妊娠晚期（胎死），周细胞减少、血管瘤形成。

（三）PDGF-C

1、表达部位

PDGF-C表达于血管细胞（血管平滑肌细胞、成纤维细胞等）、神经细胞（视网膜、脑）、血液组织有关的细胞（巨噬细胞）、多种组织器官（子宫内膜、前列腺等）。

2、主要功能

PDGF-C的主要功能是诱导器官纤维化，胚胎发育，血管再生、参与伤口修复，促进正常骨骼形成，调节神经系统、血管系统和肿瘤的生长。

3、引发疾病

PDGF-C表达异常，可导致纤维化疾病（肾间质纤维化），心血管疾病（动脉粥样硬化）、脑胶质瘤等。

4、敲除后表型

敲除PDGF-C后，会出现脑血管形成异常、室管膜内壁扭曲，心室异常，敲除PDGF-C的小鼠死于围产期。

（四）PDGF-D

1、表达部位

PDGF-D表达于内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、多种组织器官（肾上腺、卵巢等）。

2、主要功能

PDGF-D的主要功能是参与间质纤维化发展，伤口修复，肿瘤细胞生长、迁移、侵袭，诱导巨噬细胞募集。

4、引发疾病

PDGF-D表达异常会导致纤维化疾病（心肌纤维化），心血管疾病（动脉粥样硬化），多种癌症（前列腺癌、胰腺癌）。

四、PDGFR概述

PDGFR是一种跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性，主要在成纤维细胞、周皮细胞、血管平滑肌细胞和间质干/祖细胞等间质来源的细胞上表达。PDGFR具有α和β亚基，一般PDGFRα、PDGFRβ以单体形式存在，处于自抑制状态。PDGFR单体与PDGF结合后二聚化，形成同分异构体PDGFR-αα、PDGFR-αβ和PDGFR-ββ，介导一系列下游信号反应。研究表明，PDGFR的α链与PDGF的A/B/C型亚基均具有高度亲和力，β链只结合B/D型亚基，受体与配体的结合具有一定的选择性。因此，PDGFR-αα可以被除PDGF-DD之外所有类型活性配体分子激活；PDGFR-ββ只能被PDGF-BB或PDHF-DD激活；PDGFR-αβ除了可以结合PDGF-BB和PDGF-AB外，还可以被PDGF-CC激活。

五、PDGFR结构

PDGFRα和PDGFRβ均包含和配体结合的胞外结构域（D1～D5）、将胞外信号传到胞内的单次跨膜结构域（TM）、胞内近膜段（JM）、激酶域和C末端酸性尾巴。胞外域含多个糖基化位点，而胞内域含多个自磷酸化位点。

目前，人们普遍认为PDGFR激酶的活性是通过相互磷酸化来调控的。在没有配体时，PDGFR以自抑制的单体形式存在，胞内近膜段与激酶域相互作用，并将其锁定在自抑制状态，同时C末端尾巴在激酶维持非活性状态中也起着一定的作用。当PDGFR结合二聚化配体PDGF后，可以形成二聚化受体复合物，彼此靠近的两个受体通过相互磷酸化，解除胞内近膜段、C端尾巴对激酶的抑制作用，激活激酶，并通过自我磷酸化位点招募包含SH2/PTB结构域的下游信号分子，介导下游一系列信号，如Ras-MAPK、PI3K和PLC等的传导。

六、PDGF/PDGFR的通路与生物学功能

PDGF主要通过自分泌或旁分泌的形式引起PDGFR单体的二聚化以及胞内结构域多个酪氨酸残基的自磷酸化，产生SH2结合位点，引起一系列的下游信号转导，包括磷脂酰肌醇﹣3激酶（PI3K）、磷脂酶C-γ（PLCγ）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及转录激活蛋白（STAT）等相关通路。此外，PDGFRα也可以不依赖PDGFs被非PDGF家族生长因子间接激活，导致p53水平下降，促进细胞存活。

PDGF/PDGFR主要促进血管的发生和成熟，在生长发育过程中起作用，也与多种疾病的发生发展密切相关。PDGF会导致间质细胞的一系列病理反应，在一些血管性疾病如动脉粥样硬化、血管损伤后再狭窄、肺源性高血压以及多种纤维病变性疾病中起到关键性作用。PDGF通过自分泌和旁分泌作用促进神经胶质瘤、上皮细胞癌等多种肿瘤的生长、迁移、免疫逃逸和药物耐受，在肿瘤的发生发展中具有不可忽视的作用。

七、PDGF/PDGFR信号识别的多样性

PDGF配体以及PDGFR受体均会组合形成不同的同型或异型二聚体，即配体（PDGF-AA，PDGF-BB，PDGF-AB，PDGF-CC以及PDGF-DD）和受体（PDGFRαα，PDGFRαβ，PDGFRββ），这些不同配体与受体之间的识别具有多样性的特点：不仅同一配体能被不同受体识别，而且同一受体也能识别不同配体。考虑到不同配体或不同受体之间结构与功能上的相似性与差异，深入理解这种信号识别的多样性的分子机制与调控机制，对于阐明信号代偿、信号特异性等生理功能以及开发针对不同疾病的靶向药物都至关重要。

由于PDGF/PDGFR信号识别的多样性，它们信号的精准识别与传递依赖于其分子层面上多重差异性调控，其中包括受体与配体在时间维度（如发育的不同阶段或组织修复的不同时间）和空间维度（如不同组织和器官）上表达水平的差异、配体的激活差异（PDGF-C，PDGF-D是以潜伏复合物形式分泌，需要在细胞外经tPA或uPA激活，才能发挥其生物学功能；而PDGF-A或PDGF-B则无需这一激活过程）、不同配体与受体识别的差异（不同配体与受体结合的亲和力存在差异，如PDGFRβ对PDGF-B和PDGF-D具有较高亲和力，在生理条件下PDGFR只能被PDGF-B或PDGF-D激活）。

正是由于以上信号的多样性及其调节的差异性造成了不同配体或不同受体的基因在敲除后具有不同的表型，也造成了在治疗上针对PDGF/PDGFR信号异常导致的不同疾病需要选择不同的靶向药物或治疗策略。

八、PDGF/PDGFR信号异常与疾病的关系

PDGF/PDGFR信号传导在调节细胞正常功能，促进组织修复和伤口愈合，促进肿瘤血管再生等不同的生理、病理过程中起着关键作用。PDGFRα主要表达在血管内皮细胞、人脐静脉内皮细胞中，其信号传导主要控制胃肠道的发育和肺、肠、皮肤、睾丸、肾、骨酪等器官的神经保护组织的形成。PDGFRβ则在平滑肌細胞以及周细胞中高表达，与血管形成密切相关。PDGF/PDGFR在成年期间的表达会受到严格控制，若是受体基因突变、重排或被异常激活，都可能导致一系列的疾病，如肿瘤、心血管疾病或纤维化疾病等。

九、PDGF/PDGFR与肿瘤发生发展

（一）PDGF/PDGFR与肿瘤细胞1、PDGF/PDGFR在肿瘤细胞高表达

研究表明，在多种恶性肿瘤细胞中均发现PDCFs或PDGFRs的持续性高表达，并且其表达水平与患者的生存率具有显著的相关性。美国癌症研究协会（AACR）数据显示，1.94％的癌症患者存在PDGFRβ突变，而0.08％的癌症患者PDGFRβ过表达，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、结肠腺癌、乳腺癌等多种癌症。PDGFRα基因异常也与肿瘤密切相关：在神经胶质瘤患者中发现染色体异常引起PDGFRα过表达；35％的非kit原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT）突变胃肠道间质瘤（GIST）患者伴有PDGFRα组成型激活点突变。此外，配体PDGF-BB的过表达也被证明在隆突性皮肤纤维肉瘤的发生发展中具有重要用。

除了突变引起的表达异常，一些癌症标志物和促癌因子也会通过上调PDGF/PDGFR对肿瘤发展产生影响。p53突变通过上调PDGFRβ引起癌症转移；PDGFRα是肺鳞状细胞癌独立预后标志物突触融合蛋白结合蛋白4（STXBP4）的关键下游分子之一。在恶性神经鞘瘤中，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶LATS1/2及下游转录共调节因子YAP/TAZ信号通路直接激活包括PDGFR在内的致瘤基因的重编程。K-ras突变、p53缺失、Wnt信号蛋白/β-catenin过度激活共同促进PDGF分泌，降低胰腺癌小鼠的生存率。总之，无论是基因本身异常或是其他因素引起的PDGF/PDGFR通路过度激活，均与癌症有着密切的关系。

2、PDGF/PDGFR促进肿瘤细胞增殖和转移

在肿瘤细胞中，PDGF/PDGFR过表达或异常激活主要通过其强大的促有丝分裂作用，使处于Go期的细胞进入G1期，促进肿瘤的恶性增殖。研究表明，PDGF-BB的过表达引起纤维母细胞的异常增殖，导致多种纤维肉瘤的发生发展；PDGF-DD促进胰腺神经内分泌瘤细胞的生长。此外，PDGF还可促进肿瘤细胞的存活，支持恶性胶质瘤的发展。

PDGF/PDGFR不仅影响细胞生长，还促进恶性细胞的转移。突变型p53和β-catenin等促癌因子，通过上调PDGF/PDGFR增加肿瘤细胞的侵袭性。上皮间质转化是肿瘤细胞获得转移能力的重要因素之一，PDGF/PDGFR促进上皮间质化过程中肿细胞的存活，并维持表型转换过程，促进癌症转移。

（二）PDGF/PDGFR与肿瘤基质

肿瘤发生发展与肿瘤微环境密切相关，肿瘤微环境由血管细胞、肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞以及细胞分泌的细胞外基质和细胞因子构成。这些基质细胞同样表达PDGF/PDGFR，对肿瘤的发生发展具有不可忽视的作用。

1、PDGF/PDGFR促血管发生

肿瘤微血管一般指从邻近组织的小血管壁芽生并向肿瘤组织浸润、生长、成熟的新生血管。PDGF/PDGFR通过影响肿瘤微血管内皮细胞和周细胞的功能，对肿瘤发生发展起双向作用。

在肿瘤微血管形成过程中，PDGF-BB一方面促进内皮细胞增殖并指导其迁移，诱导新血管的生成，另一方面招募血管平滑肌细胞、周细胞等间质来源的壁细胞包裏新生的血管，进而促进新生血管的成熟。肿瘤微血管细胞PDGF/PDGFR通路的激活对于肿瘤生长和转移的影响十分复杂。传统的观点认为，抗血管新生治疗可以通过阻断肿瘤的营养供应“饿死”肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，并且避免肿瘤组织通过血管与体内循环建立联系，阻碍肿瘤的转移。PDGF/PDGFR的激活可以通过增加瘤内血管密度和血流量，运输氧气和营养物质，促进肿瘤的生长。也有研究表明，PDGF-BB/PDGFR的激活促进血管周皮细胞﹣成纤维细胞表型转化以及内皮细胞的内皮间质转化，使细胞获得转移能力。这种表型变化还会降低内皮细胞血管内皮生长因子受体（VEGFR）的表达，削弱靶向血管内皮生长因子（VEGF）的抗血管生成治疗的效果。此外，周细胞与肿瘤细胞的血管拟态相关，通过抑制PDGF-BB/PDGFR可以阻碍周细胞的招募，抑制侵袭性血管生成拟态肿瘤的发展。但部分临床前研究以及临床药物应用的结果显示，抑制PDGF/PDGFR并不能起到很好的治疗效果，甚至可能促进肿瘤的发展。Jain等提出了另一种观点：由于肿瘤组织中的微血管具有生长过快但不成熟、无规则且高度渗漏等特点，化学药物以及氧气向肿瘤组织内的运输和分布受到阻碍，肿瘤细胞容易通过渗漏的血管向其他地方转移侵袭。异常的血管系统会造成以缺氧、低pH、间质液压升高为特点的恶性肿瘤微环境，干扰肿瘤内免疫细胞的功能，降低放射性疗法和化学药物治疗的效率。因此，抗血管新生治疗的重点应从单纯破坏血管转向“规范化”肿瘤微血管形成，以此增加氧气供应和药物递送。肿瘤组织内血管异常生长的根源在于微环境内各类生长因子的紊乱，PDGF/PDGFR通路作为规划血管生长路径、招募周细胞促进血管成熟的关键性因素，在其中发挥不可忽视的作用。PDGFRβ被下调或抑制会导致周细胞流失和血管通透性增加，促肿瘤的生长和转移。体外研究发现，血管平滑肌细胞对内皮细胞的增殖具有显著的抑制作用，在小鼠结直肠癌和胰腺癌中过表达PDGF-BB可以通过提高肿瘤中壁细胞的密度改善肿瘤微血管的结构，从而抑制肿瘤的发展。一些研究表明，这些矛盾的结果可能与肿瘤细胞自身PDGF-BB的表达量相关。抗PDGFRβ治疗在高表达PDGF-BB的肿瘤中更有效。

总之，PDGF/PDGFR通过促进血管的发生和成熟对肿瘤产生多方面的影响，单纯地抑制PDGF/PDGFR并不一定能取得良好的效果，而需要考虑更复杂的因素。

2、PDGF/PDGFR与肿瘤相关成纤维细胞

肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中最重要的组成成分之一，主要来自癌旁组织的成纤维细胞渗透进人，也可由各类型细胞通过激活和表型转化而来。PDGFR在CAFs中高表达，是其典型的标志物之一，在CAFs的招募和激活过程中起关键性作用。活化的CAFs与肿瘤的增殖密切相关，除了其自身具有增殖特性，还通过分泌多种生长因子、细胞因子促进恶性肿瘤细胞的增殖，并通过调节肿瘤细胞的代谢特性，使其更倾向于利用糖酵解获取能量，提高细胞生存力。PDGFR的激活促进CAFs细胞外基质纤维重构和沉积，为肿瘤微血管形成提供骨架，促进肿瘤的生长。

此外，CAFs是原发性肿瘤早期转移的关键性决定因素。PDGF/PDGFR维持细胞的上皮间质转化，使成纤维细胞获得转移能力，并分泌细胞黏合素C等胞外基质蛋白，破坏基底膜，导致基质重塑，增强细胞的运动性，促进成纤维细胞自身和恶性肿瘤细胞的侵袭和转移。另外，PDGF-DD激活CAFs，促进淋巴内皮细胞的招募和三维组装，导致淋巴管生成和肿瘤细胞的淋巴转移。

3、PDGF/PDGFR与免疫细胞

除了CAFs和血管相关细胞等，肿瘤微环境中还有一定比例的免疫细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）、自然杀伤细胞（NK）以及T细胞等。PDGF/PDGFR在免疫细胞中具有不可忽视的作用。

TAM在各种肿瘤中广泛存在，是实体瘤中数目最多的免疫细胞，在某些实体瘤中占比可高达50%。TAM抗原递呈能力差，并通过释放多种细胞因子和外基质蛋白来抑制免疫清除和适应性免疫、加强肿瘤血管生成能力和细胞的运动性，促进肿瘤的生长侵袭和转移。巨噬细胞除了可以分泌PDGFs，，还可作为PDGFRβ阳性细胞接受来自肿瘤组织的PDGFs的刺激，促进其向肿瘤中浸润并向M2表型转化，显著提高肿瘤内TAM的比例，且与肿瘤的恶性进展呈正相关。但有研究结果表明，PDGF-BB并不直接作用于巨噬细胞，而是通过增加周皮细胞和间质成纤维细胞白细胞介素﹣33（L-33）的分泌，间接引起巨噬细胞招募。

PDGF也与MDSCs、NK细胞的作用密切相关。乳腺癌细胞通过分泌C-X-C基序趋化因子配体17（CXCL17）增加肺部MDSCs浸润，并分泌PDGF-BB，促进肺转移灶的建立，导致乳腺癌细胞的肺转移。PDGF-DD结合人类NK细胞上的免疫受体NKp44，促进NK细胞分泌γ﹣干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，进而引起肿瘤生长周期的停滞。此外，PDGF/PDGFR是大颗粒淋巴细胞白血病中的关键因素，但当T细胞和NK细胞作为肿瘤免疫微环境成分时，关于PDGF/PDGFR在其中的具体作用尚未深入研究。

十、PDGF/PDGFR与心血管疾病

PDGF/PDGFR信号异常与心血管疾病密切相关，如动脉粥样硬化是以脂质的驻留、细胞外基质重塑、平滑肌细胞（SMC）和巨噬细胞的积累，并最终导致斑块形成为特征，单核细胞/巨噬细胞在动脉粥样硬化的所有阶段都异常丰富，而所有PDGF亚型在动脉粥样硬化的病程中均能被检测到，其中PDGF-A和PDGF-B参与调节单核细胞/巨噬细胞的增殖和迁移，而巨噬细胞在病变中分泌产生PDGF-C和PDGF-D，调节单核细胞的分化。此外，PDGF-C和和PDGF-D可通过诱导基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达来促进单核细胞迁移和侵袭，从而导致动脉粥样硬化。另外，在动脉粥样硬化管璧上的PDGFR的表达也会增加。

PDGFs也是平滑肌细胞殖和迁移的有效调节剂。平滑肌细胞通过增殖、迁移参与到多种心血管疾病发病过程中。若PDGFs的分泌与表达异常，会导致平滑肌细胞过度生长，造成动脉粥样硬化病变及血管重塑，进而引发心血管疾病。

十一、PDGF/PDGFR与纤维化疾病

PDGF/PDGFR信号通路的异常激活也与多种纤维化疾病密切相关。PDGFs能锈导肝、肺和肾等多种器官的纤维化。研究表明，肝纤维化是由于肝星状细胞（HSC）的激活与增生、以及细胞外基质的过度沉积所致，而PDGFs可有效促进HSC的活化和增殖。以大鼠为模型的研究中发现，PDGF四种亚型在HSC转分化成肌成纤维细胞样细胞（MFB）中均有表达，其中除PDGF-A影响甚微外，在转分化的初始阶段，PDGF-B占主导作用；在过渡期（约36天），PDGF-D表达增加；在转分化后期，PDGF-C大量表达，因此说明它们在肝纤维发生期间发挥着不同功能。此外，PDGFs的过表达可引起肌成纤维细胞大量增殖以及基质胶原积聚，进而引发肺纤维化。

十二、PDGF-PDGFR靶向药物的分子机制

由于PDGF-PDGFR信号异常与肿瘤、心血管疾病、纤维化疾病密切相关，基于相关致病机制，多种靶向PDGF-PDGFR信号通路的药物被相继开发，其中一些药物己在临床上取得明显疗效。这些靶向药物根据其作用机制，可以分为抑制配体与受体的结合、抑制激酶的活性、抑制受体二聚化等三类。

（一）抑制配体与受体的结合

抑制配体与受体结台的药物可用于抑制受体或配体过表达以及由此引发的自分泌或旁分泌信号异常，目前在临床上主要用于癌症治疗。它们可细分为靶向受体和靶向配体两类。

1、靶向受体

靶向受体的药物或抑制剂主要包括单克隆抗体以及核酸适配体，两者均能特异性地与受体胞外域结合，阻断受体与配体的结合，从而抑制下游信号的激活，如Olaratumab（IMC-3G3）是一种IgG1单克隆抗体，可特异性结合PDGFRα的胞外域，阻断其与配体的结合，已被美国FDA批准单独或联合使用治疗胃肠道间质瘤、卵巢癌和其他实体瘤。此外，靶向PDGFRα的IgG2单克隆抗体MED1575以及靶向PDGFRβ的中和抗体IMC-2C5，已在临床前实验中表现出良好的抗肿瘤活性，具有很好的应用前景。

Cerchia研究组开发了可特异性地与PDGFRβ胞外域结合的抗核酸酶的RNA适配体Gint4.T，它可以通过抑制细胞的迁移、增殖和分化来抑制肿瘤的生长。相比单克隆抗体，核酸适配体具有毒性低、副作用小、稳定性高、便于合成等优点，因此具有潜在的临床应用价值。

2、靶向配体

靶向PDGF生长因子的药物或抑制剂包括单克隆抗体和核酸适配体，它们均与配体具有较高的亲和力。根据已解析的单克隆抗体MOR8457、适配体SOMA- mer SL5以及PDGFRβ（DI-D3）胞外域与PDGF-BB复合物的晶体结构，可以看出MOR8457和SOMAmer SL5的作用机制相似，都是通过与PDGF-BB结合竞争性抑制了其与受体的结合，进而阻断下游信号通路。

（二）抑制激酶活性

抑制PDGFR激酶活性可以阻断PDGFR信号向下游传导。目前已有多种靶向PDGFR激酶的抑制剂被开发，这些抑制剂主要用于癌症治疗，大体上可以分为两类：第一类是与非激活态的激酶结合，使其A-loop处于DFG-out状，通过竞争性地抑制ATP结合，抑制激酶活性，这包括伊马替尼、泊那替尼和尼洛替尼等。伊马替尼是最早被用于临床的激酶抑制剂，它可以靶向拮抗BCR-Abl、c-Kit和PDGFR的活性，已成功用于治疗慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、皮肤纤维肉瘤和与PDGF受体融合相关的髓样恶性肿瘤。但该抑制剂在治疗神经胶质瘤时无效。长期接受伊马替尼治疗的癌症患者会出现水肿等副作用。此外，PDGFRα的D842V突变会破坏激酶“DFG-out”构象，阻碍伊马替尼的结合。同时，长期用药引发的二次突变也会导致抗药性的产生。第二类抑制剂是与激活态的激酶结合，这包括dasatinib，sunitinib和crenolanib。Crenolanib作为PDGFR高效特异的抑制剂，其选择性相较其他靶向抑制剂提高了100多倍，它可以抑制非小细胞肺癌细胞増殖，并能有效抑制对伊马替尼具有抗性的PDGFRα突变体的活性（包括D8421，D842V，D842Y，DI842-843IM和缺失1843）。

目前，多种靶向PDGFR激酶的小分子激酶抑制剂被研发出来，但仅有少数进入了最后的临床试验。这些抑制剂往往是多靶点药物，可能会因脱靶产生一定的副作用。因而，阐明这些药物的作用机制，开发更专一、高效的抑制剂，已成为当务之急．

（三）抑制受体二聚化

受体的二聚化对于激酶的反式磷酸化与激活极为重要，也是导致一些疾病发生的致病因子（如血癌中融合基因的表达），因此抑制受体的二聚化可以结构性地阻断PDGFR信号传导。早在1997年，研究者发现一种鼠单抗M4TS.11可特异性地结合PDGFR的D4结构域，在不影响配体结合的情况下，阻止受体二聚化，进而抑制PDGF介导的有丝分裂。2013年，DiMaio研究组发现一种36个氨酸基的短肽，可作用于PDGFR的跨膜域，抑制其ES或γ-sis诱导的激酶激活与自磷酸化。这些发现为今后开发抑制受体二聚化药物点明了方向。

十三、临床应用

抑制PDGF/PDGFR信号通路途径的药物主要有中和PDGF配体的抗体或核酸适配体、阻断受体PDGFR与配体结合的小分子抑制剂或抗体、抑制PDGFR激酶活性的小分子抑制剂三类。目前用于临床治疗的主要有抗PDGFRα单克隆抗体以及广谱的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。

（一）PDGFR单克隆抗体

奥拉单抗（olaratumab，IMC-3G3）是一种重组人抗PDGFRα单克隆抗体，于2016年由美国FDA批准上市，与阿霉素或其他化疗药物联合使用，为软组织肉瘤的一线用药。虽然在临床前研究中证实奥拉单抗具有治疗其他实体瘤的潜力，但在临床试验中却并未取得理想的效果。关于奥拉单抗应用于其他类型肿瘤的研究仍在不断进行，近年完成了奥拉单抗与紫杉醇/卡铂联合治疗非小细胞肺癌（NCT00918203）、与阿霉素脂质体联用治疗卵巢癌（NCT00913835）、与米托蔥醌/泼尼松联合治疗前列腺癌（NCT01204710）以及与紫杉醇/吉西他滨联合治疗转移型胰腺癌（NCT03086369）的I期临床试验。靶向PDGFRβ的抗体还在研发中。

（二）酪氨酸激酶抑制剂

目前尚没有任何一种小分子专门靶向PDGFR，临床上主要使用较为广谱的TKIs，与ATP竞争性结合包括PDGFR、VEGFR等在内的酪氨酸激酶，抑制细胞的信号转导。伊马替尼是首个被批准用于临床治疗的TKIs，是慢性粒细胞白血病的一线用药，同时也被批准用于治疗皮肤纤维肉瘤、GIST以及其他细胞增生疾病。以此为基础开发的达沙替尼（dasatinib）、尼罗替尼（nilotinib）等第二、三代TKIs，也在肿瘤的治疗中具有广泛的应用。其中，阿法普利尼（avapritinib）和瑞普替尼（ripretinib）在2020年先后获批，为GIST的治疗带来了突破性进展。超过85％的GIST患者具有kit基因和PDGFRα基因的突变，而传统的TKIs无法抑制广谱的原发和继发性突变，引起耐药和疾病进展。阿法普利尼是一种强效选择性的KIT和PDGFRα抑制剂，对PDGFRα基因D842V突变和其他原发或继发耐药突变显示出广泛的抑制作用。随后获批的瑞普替尼作为新型酪氨酸激酶开关控制抑制剂，可以强效地抑制各类突变及野生型的KIT和PDGFRα激酶，是唯一一个FDA批准且被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的GIST四线药物。此外，由于专利到期，近2年大量TKIs仿制药在我国获批上市，包括原研产品未在境内上市的尼洛替尼（nilotinib）、普纳替尼（ponatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、厄达替尼（erdafitinib）、阿伐替尼（avapritinib）、奈拉替尼（neratinib）等。卡博替尼（cabozantinib）已于2021年4月由先声药业提交上市申请。

尽管PDGF/PDGFR过度激活是神经胶质瘤和前列腺癌的显著特点之一，但TKIs应用于这两种疾病在临床上暂未展现出预期的效果。此外，新的临床研究也在不断进行，主要将治疗领域向各类软组织肉瘤拓展，其中，索拉菲尼（sorafenib）用于治疗韧带样型纤维瘤病已经进入III期临床试验。

（三）联合用药

并非所有类型的肿瘤细胞均表达PDGFR，TKIs无法直接抑制PDGFR阴性的恶性肿瘤细胞的增殖和转化。TKIs单独用药在临床上具有诸多限制，但与其他抗肿瘤药物的联合使用在多种肿瘤的治疗中展现出了较大的潜力。尼达尼布（nintedanib）/培美曲塞（pemetrexed）/顺铂（cisplatin）治疗上皮样恶性间皮瘤已完成了随机双盲III期临床试验。近2年开展的临床试验尤其集中于TKIs与靶向程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂联合用药，其中索拉菲尼（sorafenib）联合PD-1治疗晚期肝癌已进入III期临床试验。值得注意的是，肿瘤微环境中各类细胞的相互作用十分复杂，抑制肿瘤基质细胞的PDGFR通路在不同类型肿瘤的不同发展阶段可能产生完全不同的效果，因此在选择联合用药方式时必须谨慎考虑。

十四、讨论

PDGF/PDGFR与肿瘤中各种类型细胞的生理病理过程均有着密切而复杂的关系，对于肿瘤微环境中的基质细胞，PDGF/PDGFR的表达有可能促进肿瘤的增殖和转移，也有可能抑制疾病发展。需要进一步有特异性、针对性地阐明PDGF/PDGFR在微环境不同类型细胞中的作用以及对肿瘤发生发展的影响。拓宽已上市药物的应用范围、继续开发针对PDGF/PDGFR的特异性抑制剂是目前仍然需要解决的问题。

十五、展望

目前，癌症、心血管疾病、纤维化疾病等已成为威胁人类健康的主要因素，而PDGF-PDGFR信号通路异常激活与多种疾病发生密切相关。当前关于该信号通路的重要研究成果揭示了配体诱导受体二聚化的结构与机制、激酶的自我抑制与反式磷酸化调节以及各种針对这一信号通路异常的靶向药物的作用机制。但这一领城仍有很多关键问题有待阐明。例如，对于完整的PDGFRs受体其胞外信号是如何通过单次跨膜蛋白传导的？C端尾巴又是如何与激酶相互作用来抑制激酶活性的？激酶域又是如何打破自抑制状态，实现由非激活态到激活态的转変？靶向PDGF/PDGFR的不同药物的联用可否更好地抑制其活性达到提高疗效，减少副作用？对于这些问题的研究将会成为今后这一领域的重要方向。

另一方面，阐明上述问题在一定程度上依赖于全长PDGFR受体结构的解析，但由于单次跨膜受体的结构柔性，目前己获得的PDGFR精细结构皆为该受体局部的、分段式的结构，从这些局部结构上，尚无法全面把握该受体的活性调节与信号传导机制。近年来冷冻电镜技术在膜蛋白结构研究中得到了广泛应用，特别是结合磷脂纳米盘或磷脂纳米颗粒等膜重组技术，使得应用冷冻电镜单颗粒方法解析膜蛋白在近似生理的膜环境下的构象成为可能，但目前尚未见任何单次跨膜受体的高分辨率的全长结构被解析。这固然反映了这一结构研究的挑战性，同时也提示我们需要使用多种研究手段，或开发更具有创新性的方法来解决这一难题，期待今后关于PDGFR全长受体的结构研究能有所突破。