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达立通颗粒治疗功能性消化不良作用机制探讨

发布时间:2023-08-05 18:11:17 | 来源:【药物研发团队 2023-8-5】
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食物的消化过程是指食物通过口腔、食道、胃、小肠和大肠,把食物变成可被机体吸收的成分的过程。首先食物要在口腔内咀嚼碎,通过口腔的唾液酶进行初步分解,把食物中的淀粉分解为麦芽糖,磨碎的食物通过食管进入到胃内。在胃内通过胃液、胃酸、胃蛋白酶等的作用进行生物化学转化消化,使食物变成小分子,即食糜,食糜通过胃的排空进入到小肠,小肠中的消化液使食物中的淀粉分解为葡萄糖,蛋白质分解为氨基酸,脂肪分解为脂肪酸和甘油而被机体吸收,为人体提供能量来源。

一、口腔

口腔是消化系统的起始部,是口内的空腔,由两唇、两颊、硬腭、软腭等构成。口腔内有牙齿、舌、唾腺等器官。在口腔内,以牙列为分界线,将口腔分为牙列内的固有口腔和牙列外围的口腔前庭。口腔的前壁为上、下唇,侧壁为颊,上壁为腭,下壁为口底。向前经口唇围成的口裂通向外界,向后经咽峡与咽相通。

口腔可分为口腔前庭和固有口腔。前者是位于上、下唇和颊与上、下牙弓和牙龈之间的间隙,后者位于上、下牙弓和牙龈所围成的空间,其顶为腭,底部(口底)由黏膜、肌和皮肤组成。当上、下颌牙咬合时,口腔前庭与固有口腔之间可借第三磨牙后方的间隙相通。

口腔的功能主要包括咀嚼功能、语言功能、吞咽功能、感觉功能四个方面。

咀嚼功能

咀嚼是口腔的主要功能之一,在神经体液的支配下,通过牙齿的切断、捣碎和磨细等机械加工过程,使食物与唾液混合,形成食团,为吞咽做好准备。咀嚼也可给牙、牙周组织、颌面、颅底等软硬组织以功能刺激,促进其血液、淋巴液的循环,增强其代谢,使整个颌面部正常生长发育。因此咀嚼对人体健康及生长发育,特别是儿童颌面的生长发育有着重要意义。

语言功能

语言是人类的一种特殊功能。在讲话时,声带所发之音必须经过口、鼻腔加工,才能成为语言。声带发音是在呼吸时肺及胸壁收缩,使肺内空气通过声门,由于气流的冲撞及摩擦,再使声带振动而发生声波。声波通过咽腔、鼻腔和口腔时,产生共鸣作用,随着口腔器官如舌、软腭、硬腭、牙齿、上唇和下唇的变化,声音得到加工、调整,从而形成语言。当口腔器官发生疾病,甚至出现缺损、畸形时语言会受到或多或少的妨碍。

吞咽功能

在中枢神经系统的控制下,口腔可以将咀嚼运动所形成的食团借舌的运动而送到食管,然后在咽部肌肉的协同作用下完成吞咽过程。

感觉功能

口腔组织同身体其他部位组织一样存在痛觉、触压觉、温度觉。牙齿、牙周膜也存在这些功能。口腔的特殊感觉功能是味觉。味觉的感受器称为味蕾,主要位于舌体的乳头中,如菌状乳头、轮廓乳头等,部分也会分布于会厌、软腭和咽后壁等处,所有味觉感受器均能感受酸、甜、苦、咸等不同的刺激和变化。

二、食管

食管是消化管道的一部分,上连于咽,沿脊柱椎体下行,穿过膈肌的食管裂孔通入胃,全长约25厘米。依食管的行程可将其分为颈部、胸部和腹部三段。食管主要由环节肌层(内层)和纵行肌层(外层)组成。由于这两种肌肉的收缩蠕动,迫使食物进入胃,故其主要作用是向胃内推进食物。

食管是输送食物的扁圆形肌性管道,位于脊柱的前方。上端于第6颈椎下缘高度与咽相接,下端穿过膈肌于11胸椎左侧与胃的贲门口相连,全长约25厘米,从中切牙至食管末端的长度约40~42厘米。食管的粘膜湿润而光滑,呈粉红色,下段食管黏膜略呈浅灰色。黏膜上有7~10条纵行皱襞,凸向内腔,有助于液体下流。食管的黏膜下层,由疏松结缔组织构成,界于黏膜与肌层之间。其中含有较大的血管、神经、淋巴管和食管腺等。食管肌层分内环、外纵两层,厚约2毫米,二层之间夹有弹力纤维,食管上段的肌层属横纹肌,其后方缺乏纵行的肌纤维。在食管的两端环行肌较为发达,类似括约肌。食管中段是横纹肌与平滑肌混合存在的区域,食管下段全由平滑肌组成。食管的外膜由疏松结缔组织构成,富有血管、淋巴管及神经。

三、胃

胃是人体重要的消化器官,位于膈下,上接食道,下通小肠,是一个空腔脏器,具有储存和初步消化并排空食物的功能。此外,胃黏膜还具有很强的自我保护作用。胃的上口为贲门,下口为幽门,故胃之上为食管,胃之下为肠管。胃分为贲门部、胃底、胃体和幽门部四个部分。贲门附近的部分称为贲门部;贲门平面以上,向左上方膨出的部分称为胃底;自胃底向下至角切迹处的中间大部分称胃体;胃体下界与幽门之间的部分称幽门部。

胃的功能与作用主要有五个方面:第一个是接受,也就是食物经过口腔食道进入胃内,胃接受进食的食物;第二个是储存,胃是一个舒缩性很强的器官,当进食的食物进入胃内,胃壁随之扩展,以适应容纳食物的需要,这就是胃的储存功能;第三个就是分泌,胃液是由胃黏膜内的不同细胞所分泌的消化液,主要成分有壁细胞分泌的盐酸,主细胞分泌的胃蛋白酶原,还有胃黏膜表面黏液细胞、壁细胞分泌的内因子等;第四个是消化,在胃黏膜分泌胃酸和胃蛋白酶原共同作用下,它能够使食物中的蛋白质初步分解消化,而且还能杀灭食物中的细菌等微生物;第五个是运输和排空,食物一旦进入胃内,它可刺激胃蠕动使食物与胃液充分混合,使食物形成半固体状的食糜进入胃窦时,胃窦起到排空作用,将食糜排至小肠,完成食物从进入胃到胃排空的过程。

四、小肠

小肠位于腹中,上端接幽门与胃相通,下端通过阑门与大肠相连,是食物消化吸收的主要场所。小肠盘曲于腹腔内,上连胃幽门,下接盲肠,全长约4~6米,分为十二指肠、空肠和回肠三部分。在食物消化过程中,小肠内的消化至关重要,因为食物经过小肠内胰液、胆汁和小肠液的化学性消化及小肠运动的机械性消化后,基本上完成了消化过程,同时营养物质被小肠黏膜吸收进入人体全身系统。 因此,小肠是食物消化吸收最重要的部位。

五、大肠

大肠居于腹中,为消化道的下段,分为盲肠、阑尾、结肠、直肠和肛管,其上口在阑门处接小肠,下端连接肛门,形似方框,围绕在空肠、回肠的周围。大肠在外形上与小肠有明显的不同,一般大肠口径较粗,肠壁较薄。大肠主要是进行食物残渣、水分、无机盐和维生素的吸收,使没有得到充分吸收的有用物质再重复吸收利用,经大肠重复吸收利用后的食物残渣以粪便的形式排出体外。

六、胃排空

胃排空是指胃内容物进入小肠的过程,其动力来源于胃的收缩运动,只有胃内压高于小肠内压并克服胃的幽门阻力时才可能发生胃排空。胃的排空速率为胃内压与小肠内压之差和幽门阻力的函数。胃排空一般在食物进入胃五分钟后开始有部分排入小肠。进入胃的食物可能是固体、液体或固液混合物,但从胃排入小肠的基本上是半固体状物质。由于消化与排空同时进行,因此胃的排空问题实质上是胃如何将半固体物质排入小肠。固体食物通过幽门的阻力较大,当压力梯度相等时,固体食物的排空速率比液体或半固体物质慢得多。一般糖类食物在胃中停留约1小时,蛋白质类食物在胃中停留2~3小时,脂肪类食物在胃中停留5~6小时或更长时间,固液混合食物在胃中大约停留4~5小时。影响胃排空的主要因素是胃与小肠的压力差梯度,在近幽门区有一长约1~3cm的高压带,当静息时其内压比胃窦内压和小肠内压都高5mmHg或更多。静息时,小肠内容物不能倒流入胃,而胃内容物也不能通过此高压带。当蠕动波向胃窦靠近时,高压带松弛,压力暂时下降,胃内容物排入小肠,即开始胃排空。

胃排空受神经系统与体液的调节,小肠内不同的刺激能反射性地引起幽门收缩,增加小肠压力,阻止食糜进入小肠,这是在迷走神经参与下进行的。体液调节是机体的某些细胞所分泌的特殊化学物质,通过体液途径到达并作用于靶细胞上的相应受体,影响靶细胞生理活动的一种调节方式。这类特殊的化学物质可以是内分泌细胞或内分泌腺分泌的激素(如甲状腺激素、胰岛素等),也可以是某些组织细胞产生的特殊化学物质(如白细胞介素、生长因子、组胺等),抑或是组织细胞代谢过程中产生的某些代谢产物(如二氧化碳、一氧化氮、氢离子等)。体液调节可刺激小肠分泌抑胃素,抑制胃排空活动和消化期胃蠕动;也可以以调节胃与小肠的压力差梯度,

促进幽门收缩,使胃排空变慢。胃泌素、促胰液素等亦可延缓胃排空。

七、胃排空延迟

胃排空延迟是一种当胃不能尽快排空食物,需要很长时间才能排空时的一种临床表现。当胃肠道正常工作时,饭后四小时内胃应排空90%。然而当食物长时间留在胃中时,会出现早饱、食欲不振、腹胀、腹痛、恶心、呕吐等不适症状。一般认为,呕吐出4~6小时之前吃进去的食物,或者空腹时间超过8小时以上而胃内残留量大于200毫升时,就表明存在胃排空延迟问题。

功能性胃排空延迟主要是由于胃肠动力障碍所致。其次,患者在进行了胃部或者其他腹部手术之后出现中枢神经系统疾病或者胃动力障碍、迷走神经切断术、糖尿病并发神经病变等,都可诱发功能性胃排空延迟。胃排空延迟的其他诱发原因还有尿毒症、低钾血症、酸中毒、全身或腹腔内感染、低钙血症、剧烈疼痛、严重贫血等,还有些患者服用了抗胆碱能药物或者抗精神病药物也可会致胃排空延迟。

器质性胃排空延迟多是因为患者本身有消化性溃疡引起幽门梗阻导致的,还有可能是胃窦部及邻近器官出现肿瘤性疾病压迫、阻塞引起幽门梗阻导致的。

胃排空延迟患者的主要症状就是呕吐,并且呕吐症状无论昼夜都可能发生,每天可呕吐数次甚至更多。而呕吐物都是之前吃进去没有消化的宿食,一般不含油胆汁。患者还可能出现的其他症状是上腹饱胀和疼痛等,而腹痛可表现为烧灼痛或者钝痛、绞痛,在呕吐后可暂时缓解。呕吐剧烈的患者可能会出现脱水和电解质代谢紊乱;病期比较长的患者会出现体重减轻和营养不良甚至会因为胃酸和钾离子丢失而出现碱中毒症状。

胃排空延迟会引发以下方面的问题:一是当无法控制体液减少时,可能会出现脱水症状;二是如果身体长期无法获得所需的营养,会导致营养不良;三是如果食物在胃中停留的时间过长,会导致细菌滋生;四是当食物硬化成称为牛黄的固体块时,会阻碍食物进入小肠,影响吸收;五是会使糖尿病患者的控血糖控制更加困难。

神经性胃病、糖尿病和甲状腺功能减退等可引发胃排空延迟。

(一)神经性胃病引发的胃排空延迟

神经性胃病是一种功能性胃肠病,病因复杂,可能与神经、内分泌、心理因素等多方面有关。神经性胃病患者常常出现胃排空延迟的症状,主要是由于胃肠道的神经调节异常导致胃肠蠕动减弱,胃肠动力障碍,食物不能顺利地进入小肠。

(二)糖尿病引发的胃排空延迟

糖尿病是一种慢性代谢性疾病,病人体内胰岛素的分泌或作用异常,导致血糖水平升高。糖尿病患者常常出现神经病变,其中一种表现就是胃排空延迟,原因可能是由于高血糖导致胃肠道的神经受损,胃肠蠕动减弱,胃肠动力障碍。

(三)甲状腺功能减退引发的胃排空延迟

甲状腺功能减退是一种内分泌疾病,甲状腺素分泌不足,导致全身代谢率下降。甲状腺功能减退患者常常出现胃排空延迟的症状,可能是由于甲状腺素影响胃肠道的神经和肌肉,进而影响胃肠蠕动,导致胃肠动力障碍。

(四)其他原因引发的胃排空延迟

除以上相对常见的原因之外,还有其他可能的原因,例如胃肠道肿瘤、胃肠道感染、胃溃疡等,这些疾病也可能导致胃排空延迟。

八、中西医对功能性消化不良的认识

功能性消化不良(FD)是指具有上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等不适症状,经检查排除可以引起以上症状的器质性疾病的一组临床综合征,分为上腹痛综合征(EPS)和餐后饱胀综合征(PDS)两种亚型。

根据功能性消化不良的不同临床表现,中医将上腹痛综合征(EPS)归属于“胃脘痛”范畴,将餐后饱胀综合征(PDS)归属于“胃痞”范畴。

中医认为,功能性消化不良是由于外感风邪、饮食不节、情志不畅、劳倦伤脾、禀赋不足所致,其病位在胃,与肝、脾关系密切。基本病机是脾虚气滞,胃失和降,病理表现多为本虚标实,虚实夹杂,以脾虚为本,气滞、血瘀、食积、痰湿等邪实为标。本病初起以寒凝、食积、气滞、痰湿等为主,尚属实证;邪气久羁,耗伤正气,则由实转虚,或虚实并见;病情日久郁而化热,亦可表现为寒热互见;久病入络则变生瘀阻。 在治疗上,中医认为功能性消化不良多以脾胃虚弱为本,故以健脾理气和胃为基本治疗原则。在此基础上,根据病机证候的不同,审证求因,辨证论治。本病病位在脾胃,治疗上需以通为补。属实者,以祛湿、泄热、理气等法;属虚者,以补气、健脾、温中等法;寒热错杂者,清温并用,虚实兼顾。此外,治疗中可适当配以芳香理气之剂,使补而不滞。

西医认为胃排空异常、胃顺应性下降、内脏敏感性增高、脑-肠轴功能异常、十二指肠结构功能异常、感染等是功能性消化不良的主要病理机制,表现为慢性消化不良,症状多、起病缓慢,病程持续或反复。如果患者具有消化不良的临床表现,胃排空、胃容受性等检查异常,但实验室检查、内镜检查、影像学检查等无器质性病变,且排除幽门螺杆菌感染,则可以诊断为功能性消化不良。西医治疗功能性消化不良的原则是帮助患者认识、理解病情,指导其改善生活方式、调整饮食结构和习惯,去除可能与症状发生有关的发病因素,提高患者应对症状的能力。缓解患者临床症状,提高生活质量。西医对功能性消化不良的一般治疗是建立良好的生活习惯,避免烟、酒及服用非甾体抗炎药。无特殊食谱,避免个人生活经历中会诱发症状的食物。根据患者不同特点进行心理治疗。失眠、焦虑者,可适当予以镇静药。在药物治疗方面,西医主张与进餐相关的消化不良PDS者可首选促动力剂或合用抑酸剂;与进餐非相关的消化不良/酸相关性消化不良EPS者可选用抑酸剂或合用促动力剂。经验治疗时间一般为2 ~4 周,无效者应行进一步检査,明确诊断后再进行针对性治疗。

九、达立通颗粒治疗功能性消化不良作用机制探讨

达立通颗是用柴胡、枳实、木香、陈皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦槟榔、鸡矢藤、党参、延胡索、六神曲(炒)十二味中药材经蒸馏法提取挥发油、水煎煮法提取药物成分、乙醇沉淀法除杂得到的中药提取物制成的无蔗糖型颗粒剂,具有清热解郁,和胃降逆,通利消滞作用,用于肝胃郁热所致痞满证,症见胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹疼痛、口干口苦;动力障碍型功能性消化不良见上述症状者。

达立通颗粒可用于功能性消化不良的上腹痛综合征(EPS,中医的胃脘痛)和餐后饱胀综合征(PDS,中医的胃痞)两种亚型,其作用机制研究综述如下:

达立通颗的促进胃肠运动作用

研究表明,达立通颗粒对小鼠、大鼠、豚鼠离体或在体胃、肠运动具有极显著的促进作用。

(二)达立通颗粒的促进胃排空作用

研究表明,达立通颗粒具有极显著的促进大鼠胃排空作用。

(三)达立通颗的抑制胃液分泌和胃液总酸排出作用

研究表明,达立通颗粒具有极显著的抑制大鼠胃液分泌和胃液总酸排出作用。

(四)达立通颗的胃蛋白酶活性作用

(五)达立通颗的促进胃电活动作用

研究表明,达立通颗粒能极显著地增加大鼠胃电活动的慢波频率。

达立通颗粒的镇痛作用

研究表明,达立通颗粒对醋酸所致的小鼠疼痛具有极显著的镇痛作用。

(七)达立通颗粒的止吐作用

研究表明,达立通颗粒对高岭土所致的大鼠呕吐具有极显著的止吐作用。

(八)达立通颗粒的促进胃动素分泌作用

研究表明,达立通颗粒对功能性消化不良模型大鼠的血清胃动素和组织胃动素分泌具有极显著的促进作用。

(九)达立通颗粒的调节精神情志作用

研究表明,达立通颗粒能极显著地改善社交挫败应激抑郁小鼠的社交和绝望行为以及社交挫败应激抑郁小鼠的功能性消化不良症状。

(十)达立通颗粒的改善十二指肠结构功能异常作用

研究表明,达立通颗粒可以恢复功能性消化不良模型大鼠受损的十二指肠结构功能,修复受损的十二指肠绒毛,增加十二指肠绒毛数量。

(十一)达立通颗粒的十二指肠代谢调控作用

研究表明,达立通颗粒可以调节功能性消化不良模型大鼠十二指肠中代谢模式的偏移,通过抑制甲状腺激素(TH)的表达,影响酪氨酸代谢通路,从而改善功能性消化不良症状。

(十二)达立通颗粒的十二指肠神经递质调控作用

研究表明,达立通颗粒能够恢复功能性消化不良模型大鼠十二指肠中异常升高的多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)γ氨基丁酸(GABA)的含量,可以通过降低GABA的含量,以及通过降低TH的表达来降低DA和NE的含量,从而消除这些神经递质对胃肠动力的抑制作用。

(十三)达立通颗粒的脑-肠-菌轴调节作用

研究表明,达立通颗粒可以使功能性消化不良模型大鼠失调的肠道菌群恢复正常,并可调节肠道组织内分泌细胞中相关受体表达水平,其治疗功能性消化不良的作用与其对肠道菌群、肠道及中枢神经系统中的内源性分子和神经递质的调控作用密切相关。

(十四)达立通颗粒治疗功能性消化不良的药效物质基础和药效化学标志物

研究表明,达立通颗粒治疗功能性消化不良的药效物质基础是黄酮类、生物碱类、萜类、有机酸类、香豆素类和挥发油类;在灌胃给予达立通颗粒后,橙皮苷、橙皮素、柚皮素、原儿茶酸、去氢木香内酯、川陈皮素、去甲基川陈皮素、小檗碱和桔皮素可吸收入血,在胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠等靶组织中暴露水平较高,且在正常大鼠和功能性消化不良模型大鼠中各时间点下的浓度差异较显著,是达立通颗粒在正常大鼠及功能性消化不良模型大鼠胃肠组织中具有显著分布差异的主要活性成分,提示这些成分的体内分布受到胃肠蠕动的影响,可能是影响功能性消化不良胃肠动力障碍的主要活性成分,可以作为达立通颗粒治疗功能性消化不良的药效标志物。

(十五)达立通颗粒的主要活性成分在脑组织中分布

研究显示,达立通颗粒治疗功能性消化不良的橙皮苷等主要活性成分能透过血脑屏障,在大鼠脑组织中分布,提示达立通颗粒调节精神情志及脑-肠-菌轴等的作用与其主要活性成分在脑和胃肠组织中的分布有关。

(十六)达立通颗粒治疗功能性消化不良的药效生物标志物

研究表明,血清胃动素、血清胃泌素、多巴胺、去甲肾上腺素、γ氨基丁酸、甲状腺激素、肠道菌群的调控与达立通颗粒治疗功能性消化不良的作用有关,可以作为达立通颗粒治疗功能性消化不良的药效生物标志物。


文献资料

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7、苏艳等,达立通颗粒中主要活性成分在正常及功能性消化不良模型大鼠胃肠道组织中的差异分布研究(待发表)

8、苏艳等,达立通颗粒中延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯的测定及在大鼠体内药代动力学研究(待发表)

9、张渊茂等,达立通颗粒治疗功能性消化不良的药效及药物代谢动力学研究(待发表)

 

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