病毒感染性疾病严重危害人类生命健康与社会发展。随着耐药性毒株的不断涌现，世界正在面临着病毒感染的重大挑战。因此，迫切需要新的策略来预防和治疗当前以及未来可能出现的病毒感染性疾病。

蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）s是一种能够同时靶向结合E3连接酶与疾病相关蛋白，利用内源性泛素-蛋白酶体系降解靶蛋白的化学降解蛋白技术。PROTAC技术的基本思路是设计含有双功能基的化合物分别结合泛素E3连接酶和目标蛋白，形成稳定复合物，进而通过E3连接酶实现对靶标蛋白的泛素化，最终利用泛素-蛋白酶体系统降解目标蛋白。

PROTAC可介导泛素连接酶对特定蛋白质的识别并完成泛素化，其最大特点是可有效借助体内泛素-蛋白酶体系实现对目标蛋白的高效泛素化降解。这一作用机制具有较佳的通用性、较强的蛋白降解活性和较好的目标蛋白选择性，在克服药物耐药性方面的优势日益显现，已成为抗病毒药物研发领域新的发展方向。

一、病毒

病毒是一种没有细胞结构的生物，结构非常简单，由蛋白质外壳和内部的遗传物质组成，遗传物质只含一种核酸（DNA或RNA）。病毒不能独立生存，必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖，病毒一旦离开活细胞或宿主细胞死亡，病毒没有任何生命活动迹象。病毒个体极其微小，绝大多数要在电子显微镜下才能看到。

病毒是一种非细胞生命形态，它由一个核酸长链和蛋白质外壳构成，病毒没有自己的代谢机构，没有酶系统。因此病毒离开了宿主细胞，就成了没有任何生命活动、也不能独立自我繁殖的化学物质。它的复制、转录和转译的能力都是在宿主细胞中进行，当它进入宿主细胞后，它就可以利用细胞中的物质和能量完成生命活动，按照它自己的核酸所包含的遗传信息产生和它一样的新一代病毒。

（一）病毒的基本概念

狹义的生物病毒是一种独特的传染因子，它是能够利用宿主细胞的营养物质来自主地复制自身的DNA或RNA、蛋白质等生命组成物质的微小生命体。而广义的病毒复杂得多，包括拟病毒、类病毒和病毒粒子（virion），其中拟病毒和类病毒仅是一条简单的ssRNA链，virion是一种类似酶的蛋白分子。因此生物病毒很难有一个确定的、明确的定义。

病毒不管是烈性噬菌体还是温和型噬菌体，都必需在活的宿主细胞中才能得以复制繁殖，利用宿主细胞的核苷酸和氨基酸来自主地合成自身的一些组件，装配下一代个体，并达到它们的目的。

复制后的病毒裂解宿主细胞而被释放出去，感染新的宿主细胞。虽然病毒会给人类带来一定的益处，例如利用噬菌体可以治疗一些细菌感染；利用昆虫病毒可以治疗、预防一些农业病虫害等，但却危害很大，例如HIV、狂犬病毒等，给人类带来生命的危险；流感病毒、肝炎病毒等会带来疾病；TMV、马铃薯Y病毒给人带来财产损失。

病毒可以在其它生物体间传播并感染生物体。由于病毒本身不能进行新陈代谢，所以某种程度上还不能说病毒是生物。有时使用“病毒”描述那些在真核生物中传播和感染的生物；使用“噬菌体”或“吞噬体”来描述那些在原核生物间传播的生物。目前，病毒的起源尚不明确。

（二）病毒的基本结构

病毒的蛋白质外壳称为衣壳，遗传物质多为RNA或DNA。衣壳与核酸分子统称为核衣壳。以HIV为例，病毒表面还包裹着类似细胞膜的胞膜和刺突结构，与衣壳共同决定病毒的特异性。此外还有一些酶：如逆转录酶。多数常见病毒由蛋白质外壳和一种核酸（DNA或RNA）组成；但是朊病毒没有核酸，只有蛋白质；还有类病毒没有蛋白质，只有一种核酸。

（三）病毒的基本分类

病毒不仅分为植物病毒、动物病毒和细菌病毒，从结构上还分为单链RNA病毒、双链RNA病毒、单链DNA病毒和双链DNA病毒等。

巴尔的摩病毒分类体系将病毒分为DNA病毒（双链DNA病毒、单链DNA病毒、拟逆转录病毒、双链DNA反转录病毒）、RNA病毒（双链RNA病毒、正链RNA病毒、负链RNA病毒）、逆转录病毒（单链RNA反转录病毒）等。

（四）病毒的生命周期

病毒的生命周期可以分为吸附、进入、脱壳、复制、成熟、释放等几个主要阶段。

为了感染宿主生物，病毒基因组必须从病毒颗粒转移到宿主细胞的细胞质中。该过程始于病毒外层的蛋白质与宿主细胞表面的吸附因子结合。这些附着因子将病毒颗粒集中在细胞表面，使它们接近负责进入宿主细胞的病毒受体。病毒受体可以是蛋白质、糖脂或碳水化合物。通常，单个病毒可以识别多个细胞表面受体，因此，即使单个受体亲和力不高，病毒颗粒也可以高亲和力结合。特定受体的存在与否决定了病毒对宿主的嗜性（特定病毒能否感染特定类型的细胞）。病毒不断进化以识别最适合病毒进入和感染宿主细胞的细胞表面受体。病毒进入一旦与细胞表面受体结合，就通过两条主要途径进入真核细胞：一些病毒通过直接与细胞膜融合或渗透细胞膜进入细胞，但大多数病毒通过胞吞作用进入细胞。冠状病毒能够通过两种途径进入宿主细胞。大多数情况下，这种胞吞作用是通过网格蛋白包被的凹孔发生的，凹孔内的物质被运送到酸性越来越强的细胞器，从早期内体到晚期内体再到溶酶体。需要更高酸性的病毒只有到达溶酶体时才会融合。这些胞吞和溶酶体囊泡具有低pH和丰富的蛋白酶，其可以触发病毒的构象变化，导致脱壳、融合或渗透到细胞质中。甚至那些没有低pH要求的病毒也将胞吞作用作为方便的途径，迅速穿过质膜并通过细胞质到达其复制位点。用对酸碱度敏感的染料标记病毒颗粒，可以可视化地观察病毒进入细胞的过程。

二、病毒感染

病毒感染是指病毒通过多种途径侵入机体，并在易感的宿主细胞中增殖的过程。人类病毒是指能感染人体或对人有致病作用的病毒。病毒感染的实质是病毒与机体、病毒与易感细胞相互作用的过程。病毒感染常因病毒种类、机体状态不同产生轻重不一的损伤或病毒性疾病。病毒致病是由侵入宿主、感染细胞开始的，致病作用表现在人整体和细胞两个方面。

（一）病毒传播途径

1、水平传播

水平传播是指病毒在人群中不同个体之间的传播，包括病毒从动物到人的传播。常见的水平传播方式有以下几种：

（1）经呼吸道传播

病毒经空气、飞沫等吸入感染，如流感病毒、风疹病毒等。（2）经消化道传播

病毒污染了食物和水源，经口食入而感染。如甲型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒等。

（3）经泌尿生殖道传播

由直接性接触而感染，如人类免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒等。

（4）经皮肤伤口传播

经昆虫媒介的叮咬、动物咬伤或皮肤伤口直接接触病毒而感染，如流行性乙型脑炎病毒、狂犬病病毒等。

（5）经血液传播

经输血或血液制品，包括经注射、器官移植等途径引起的感染，如乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒等。

2、垂直传播

病毒经胎盘、产道、哺乳由母亲传给胎儿或新生儿的方式，称为垂直传播。可经垂直传播的病毒有风疹病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒等。

（二）病毒感染类型

机体感染病毒后，可表现出不同的临床类型。依据有无症状，可分为显性感染和隐性感染；依据病毒滞留时间及症状持续时间长短，又可分为急性感染和持续性感染。

1、隐性感染

由于侵入机体的病毒数量较少、毒力较弱或机体的抵抗力较强，病毒在宿主细胞内增殖，但机体不出现明显的临床症状，称为隐性感染。隐性感染可使机体获得对该病毒的特异性免疫，保护机体免受该病毒的再次感染。隐性感染虽不出现临床症状，但病毒仍在体内增殖并向外界传播病毒，成为重要的传染源。

2、显性感染

由于侵入机体的病毒数量较多、毒力较强或是机体的抵抗力较弱，病毒在宿主细胞内大量增殖，出现明显的临床症状，称为显性感染。显性感染根据感染持续时间长短。分为急性感染和持续性感染。

（1）急性感染

病毒侵入机体后，其潜伏期短、发病急、病程数日至数周，病后常可获得特异性免疫力，机体可通过自身的免疫机制把病毒完全清除出体外，如甲型肝炎病毒。

（2）持续性感染

病毒侵入机体后，在体内持续存在数月、数年，甚至数十年，机体可出现临床症状，也可不出现临床症状而长期带有病毒，成为重要的传染源。持续感染按病程、致病机制的不同，可分为以下三种。

①慢性感染

病毒侵入机体后，长期存在于血液或组织中，机体可出现症状，也可不出现症状。在整个病程病毒均可被查出，如乙型肝炎病毒引起的慢性肝炎。

②潜伏感染

原发感染后，病毒基因潜伏在机体一定的组织或细胞中，但不复制增殖出具有感染性的病毒，此时机体既没有临床症状，也不会向体外排出病毒。在某些条件下病毒可被激活而急性发作，并可检测出病毒，如单纯疱疹病毒。

③慢发病毒感染

经显性或隐性感染后，病毒长时间潜伏在机体内，潜伏期可长达数月至数年，此时机体一般无症状，一般也检测不出病毒。一旦发病，则呈亚急性进行性加重直至死亡，如人类免疫缺陷病毒的感染。

（三）病毒感染的致病机制

1、病毒对宿主细胞的直接作用

不同种类的病毒与宿主细胞相互作用，可表现出不同的形式。除进入非容纳细胞后产生顿挫感染而终止感染外，还可表现为溶细胞感染、稳定状态感染、细胞凋亡、细胞增殖和转化、病毒基因的整合以及包涵体的形成等。

2、病毒感染的免疫病理作用

免疫病理导致的组织损伤在病毒感染中常见。诱发免疫病理反应的抗原，除病毒外还有因病毒感染而出现的自身抗原。此外，有些病毒可以直接侵犯免疫细胞，破坏其免疫功能。

三、病毒感染性疾病

病毒感染性疾病是指病毒入侵人体后，在宿主体内生长、繁殖并与宿主相互作用，导致宿主细胞发生不同程度病理变化的感染性疾病，可出现发热、寒战、乏力等症状。病毒性感染不仅传染性强、流行广，而且部分病毒的有效药物少，当相关症状呈进行性加重后，严重者可导致死亡。

病毒性感染具有传染性，大部分患者是由于水平或垂直传播直接引起的，如流感病毒、轮状病毒、艾滋病、乙型脑炎病毒等，也有部分患者是由于病毒性感染后体内病毒未完全清除，当个体免疫力下降时会重新激活，病毒性感染一般是由于外源性病毒侵入人体与机体相互作用引起的，多通过呼吸道、消化道、血液等多种传播途径感染机体，也可能是抵抗力低下诱发自身携带的病毒生长、繁殖所致。出现不适症状后需要及时就医行相关检查，明确病毒种类及感染部位，在医生指导下进行对应抗病毒治疗。

病毒性感染种类多，临床表现差异较大。一般较轻时可出现发热、寒战等炎性症状，若病毒进入血液造成全身感染，严重时可出现意识障碍、昏迷等表现。病毒性感染常因病毒种类、机体状态不同而产生轻重不一的临床表现。

病毒性感染须与细菌性感染和非感染性疾病鉴别。病毒性感染侵犯呼吸道后以鼻腔流涕症状更加明显，无脓性分泌物，而细菌性感染多见扁桃体、咽部红肿及疼痛，伴有浓痰。此外，病毒性感染除侵犯呼吸道外，还常见于中枢神经系统、胃肠道、皮肤黏膜等部位，引起对应的感染症状。两者进行病原学检查，可以明确进行鉴别。

病毒性感染的主要治疗手段是采用抗病毒药物，同时针对不同症状可辅助进行对症支持治疗，目的是尽可能清除病毒或使病毒长期处于抑制状态，避免对人体健康造成进一步伤害。

四、抗病毒药物现状

抗病毒感染的途径很多，如直接抑制或杀灭病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等。抗病毒药物的作用主要是通过影响病毒复制周期的某个环节而实现的。

根据抗病毒药物的作用机制，可将目前的抗病毒药物分为以下几类：

（一）穿入和脱壳抑制剂

此类药物主要有金刚烷胺、金刚乙胺、恩夫韦地、马拉韦罗等。

（二）DNA多聚酶抑制剂

此类药物主要有阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠等。

（三）逆转录酶抑制剂

1、核苷类

此类药物主要有拉米夫定、齐多夫定、恩曲他滨、替诺福韦、阿德福韦酯等。

2、非核苷类

此类药物主要有依法韦仑、奈韦拉平等。

（四）蛋白质抑制剂

此类药物主要有沙奎那韦等。

（五）神经氨酸酶抑制剂

此类药物主要有奥司他韦、扎那米韦等。

（六）广谱抗病毒药

此类药物主要有利巴韦林、干扰素等。

然而，随着病毒变异的加快、耐药性毒株的不断涌现、抗病毒药物研发的严重滞后，人类面临着无抗病毒药物可用的巨大挑战，亟需新的研发策略和技术来解决快速变异的病毒和耐药性问题。PROTAC就是一种在克服药物耐药性方面具有显著优势的抗病毒药物研发新策略和新技术，将在抗病毒药物研发领域发挥重要作用。

五、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术

PROTAC的概念最早在2001年由Craig Crewg教授及合作者提出。它能利用生物体内天然存在的蛋白清理系统，降低蛋白水平而非抑制其功能从而达到治疗疾病的目的。PROTAC分子是一种异双功能分子，由三部分组成：目标蛋白（POI）配体、E3泛素连接酶（E3）配体及二者中间的连接链。PROTAC技术通过催化循环机制，可不断诱导泛素化循环直至靶标蛋白被彻底降解，且常以非选择性的方式对细胞或组织发挥降解蛋白质的功能。

（一）PROTACs技术的机制和特点

PROTAC分子的一端是和目标蛋白结合的小分子配体，负责对目标蛋白的识别；另一端是和E3连接酶结合的小分子配体，负责结合特定的E3连接酶；通过PROTAC分子促进E3连接酶和目标蛋白形成复合物，为泛素转移至目标蛋白建立了合适的空间环境，使目标蛋白和活化的泛素处于接近的合适空间位置，催化了泛素转移反应速率，实现了目标蛋白的泛素化。

PROTAC技术的作用机制使得其具备较佳的通用性、较强的蛋白降解活性和较好的目标蛋白选择性。较好的通用性是指该技术能够充分利用体内泛素化系统对各种不同目标蛋白实现泛素化调节。人体内舎有600多种不间的泛素E3连接酶参与催化底物泛素化过程，其为PROTAC分子的设计和发现提供了广的空间，能够充分适配不同底物蛋白的需要。已有研究已经证实PROTAC技术能实现对多种不同蛋白的泛素化降解。较强的蛋白降解活性是指PROAC通过催化作用促进目标蛋白泛素化，少量的PROTAC分子就能够实现对目标蛋白的循环降解，实现对目标蛋白的高效抑制。

较好的目标蛋白选择性是指PROTAC分子能够充分利用泛素化系统实现对目标蛋白的选择性。其选择性机制主要包含以下方面：目标蛋白配体对目标蛋白的选择性，即泛素化的前提是目标蛋白与PROTAC结合；E3连接酶催化作用选择性，即E3连接酶处在合适的催化活性状态；E3连接酶和目标蛋白适配性，即目标蛋白和E3连接酶必须相匹配，能够通过PROTAC分子介导使目标蛋白的合适赖氨酸残基靠近E3连接酶的催化活性位点。上述的选择性机制保证PROTAC分子对目标蛋白有较好的选择性。现有研究表明，即使非选择性的目标蛋白配体也能通过PROTAC技术提升对诱导蛋白降解的选择性。PROTAC技术的上述特点使得其成为诱导蛋白降解领域最具潜力的新技术。

（二）PROTAC技术现存的主要问题

PROTAC分子虽然克服了传统小分子抑制剂占据驱动的局限性，其事件驱动的机制特性使它能够持续参与降解循环，具备较强的蛋白降解活性，只需催化剂量的PROTAC分子就能够快速且持续的降解靶蛋白。但这种催化降解的特性也是目前限制PROTAC技术发展的关键问题之一，即降解过程的不可调控性。PROTAC分子事件驱动的特点导致降解过程一旦发生就无法停止，并且PROTACs分子可循环参与靶蛋白的泛素化过程，对下游蛋白产生持久的抑制效果，即使是正常细胞或组织内存在少量的PROTAC分子也会产生较强的蛋白降解效应，这可能会导致功能性靶蛋白的长时间的过度降解，带来潜在的安全风险。

因此，为了克服PROTAC分子潜在的安全风险，就必须使PROTAC的蛋白降解作用可控，提高PROTAC的组织靶向性和蛋白降解可控性。

（三）可控PROTAC技术进展情况

近年来，为了实现PROTAC诱导的蛋自降解过精的可控性，研究人员提出了“可控PROTACR”的概恋，即在PROTAC分子中引入特定的刺激响应触发元件。可控蛋白降解靶向嵌合体开发策略主要是采用不同的刺激响应片段封闭PROTAC分子中关键性的结合位点，使分子失去降解活性；在特定的响应条作下PROTAC被活化，产生后续的蛋白质降解效应。根据刺激响应片段类型的不间，将可控PROTAC分为光笼型PROTAC、光开关型PROTAC、终止型PROTAC、酶催化响应型PROTAC、GSH选择性响应PROTAC、放射线响应型PROTAC等。

1、光笼型PROTAC

光可去除保护基团（PPG）是一类光敏基团，在一定的光照条件下可发生不可逆光裂解反应从分子上脱除。光笼型蛋白水解靶向嵌合体（pc-PROTAC）是指在活性PROTAC分子中的E3连接酶配体、靶蛋白配体或连接子三部分中引入光可去除保护基团，光可去除保护基团通过掩盖具有生物活性的药效团，阻碍PROTAC分子与靶标的相互作用，阻断PROTAC分子的靶向降解作用活性。pc-PROTAC光照前为惰性分子，光照后阻断基团从pc-PROTAC中去除，可以快速释放有活性的PROTAC，并使靶蛋白降解，利用光照激活提高了PROTAC的时空分辨率。常见的光可去除保护基团有DMNB1、DMNB2、NPOM、DEACM等。

2、光开关型PROTAC

光开关配体是一类在光照条件下能够可逆改变构象的化学基团。在PROTAC的连接臂部分引入光开关配体，使其可在特定的光照条件下实现构象转换，并且化合物的两种构象能影响蛋白泛素化复合物的形成，以实现蛋白降解的“开”与“关”，该类分子也被称为光开关型PROTAC。偶氮苯基团是一类双波长调节的可控光开关配体，在不同的波长照射下可实现顺式和反式构象的转化，具有结构简单、化学稳定性好、可逆性好以及易于制备等优势，因此近年来广泛应用于光可逆型PROTAC的开发。在PROTAC分子设计中，在连接臂部分引入偶氮苯基团，可实现光切换调节PROTAC分子的降解活性以及预测PROTAC分子构象变化与降解活性变化的相关性。

3、终止型PROTAC

作为事件驱动型分子，PROTAC在该过程中并未被消耗，而是能够催化性地诱导靶蛋白降解。瞄准蛋白降解终止的难点问题，最近研究者提出了连接﹣终止策略实现对蛋白降解的可靠终止。该策略由四嗪标记的PROTAC分子（Tz-PROTAC）和PAMAM-G5-TCO组成。其中，PAMAM-G5-TCO以商品化的树枝状大分子PAMAM作为载体，并用功能性的反式环辛烯（TCO）分子进行修饰。含有四嗪的Tz-PROTAC和含反式环辛烯的PAMAM-G5-TCO可通过生物相容性好、效率高的逆电子需求狄尔斯﹣阿尔德反应（IEDDA）实现快速的连接，以吸收游离的Tz-PROTAC，从而实现靶向蛋白降解的终止调控。

修饰后的PAMAM-G5-TCO呈球状结构，具有一定的刚性和良好的生物相容性。树枝状分子的巨大表面和IEDDA的高反应性使得修饰后的PAMAM分子能够快速结合并清除四嗪片段标记的PROTAC分子。实验结果显示，在细胞中修饰后的PAMAM分子能够透过细胞膜，快速清除细胞内外游离的PROTAC分子。在PAMAM的作用下，靶蛋白的降解过程被有效终止，已下调的靶蛋白逐步恢复到正常水平。

4、酶催化响应型PROTAC

与正常细胞和组织相比，肿瘤细胞和组织具有快速增殖、代谢、迁移和转移的特点，通常表现出更高的还原水平、更高的缺氧状态和部分功能性酶过表达等特异性肿瘤微环境。研究者针对肿瘤微环境的特点设计了一系列酶催化响应型PROTAC，以提高蛋白降解的细胞和组织选择性，有利于实现肿瘤的精准治疗。

5、GSR选择性响应型PROTAC

氧化还原因子如谷胱甘肽（GSH）的上调，肿瘤细胞表现出高还原活性。肿瘤细胞中的GSH浓度约为10mmol/L，为正常细胞的两倍。因此利用二硫键作为GSH的底物来构建GSH响应型PROTAC是一个有前景的策略。

综上，光响应型PROTAC技术的设计具有良好的时空分辨率以及高效的释放率，但受限于光照的组织穿透能力不足与光毒性，如何实现该技术的体内应用具有较大挑战。终止型PROTAC技术为有效停止蛋白降解提供了一种可靠的途径，如何将终止型PROTAC技术整合到蛋白降解药物的开发中需要进一步的研究。

酶催化以及微环境响应型PROTAC的设计主要利用了癌细胞微环境与正常细胞的生理差异，一定程度上实现了肿瘤细胞靶标的蛋白降解；放射线响应型PROTAC的设计能够与放射线治疗协同抑制癌细胞的生长，这些策略改造后的PROTAC分子的分子量增加且结构进一步复杂化，通常存在低细胞渗透性和口服生物利用度低的问题，如何进一步优化、保证这类PROTAC分子的类药理化性质是该研发方向要解决的主要问题。

可控性PROTAC分子虽然在一定程度上增强了组织靶向性，实现功能性靶蛋白的可控降解，但是目前该类分子的研究还主要处于细胞水平，应用于组织机体时的可控性尚需进一步验证。可控性PROTAC分子的设计进一步增加了药物分子的质量，是否会进一步影响其吸收分布还需要进一步验证。相信随着该研究领域技术的不断突破，将会有更多的安全有效的PROTAC技术被开发出来。

六、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术在抗病毒药物研发中的应用

（一）降低HBV X蛋白含量

2014年，Montrose等报道了一项关子PROTAC技术在降低HBV X蛋白含量方面的研究，其中，新型细胞渗透性PROTAC效果显著。此化合物包括X蛋白N端的寡聚化结构域、X蛋白C端的不稳定结构域以及融合聚精氨酸细胞穿透肽（CPP）三部分。寡聚化结构域能够拮抗X蛋白的促凋亡功能，CPP提高PROTAC的细胞渗透性，不稳定结构域使X蛋白成为蛋白降体降解的目标。研究显示，该化合物在HepG2肝癌细胞中可降解表达全长和C端截断两种形式的X蛋白。然而，这种基于肽的PROTAC在抑制HBV复制和治疗慢性肝炎方面仍需进一步研究。

（二）靶向丙肝病毒

Telaprevir是首个直接靶向丙型肝炎病毒（HCV）NS3/4A蛋白酶的可逆共价抑制剂，然而，它与靶标亲和力低，且易产生耐药性。为解决上述缺陷，2019年，de Wispelaere等根据telaprevir与HCV NS3/A蛋白酶的晶体结构（PDB code: 3SV6），选择在telaprevir溶剂开口区的吡嗪环上连接CRBN配体，进而设计出了靶向降解病毒蛋白的PROTAC。该研究验证了PROTAC是抗病毒药物研发的一种有效策略。

（三）抗流感病毒

2022年，Li等以靶向血凝素（HA）的齐嫩果酸（OA）为POI配体，选择CRBN和VHL两种E3连接酶进而设计出了两类新型五环三萜类PROTAC分子，实现了此技术在抗流感病毒领域的首次应用。

2022年，Xu等基于现有抗流感病毒上市药物神经氨酸酶（NA）抑制剂奥司他韦（OSV）设计出了PROTAC化合物，证实了PROTAC策略有望解决抗病毒药物的耐药性问题。

2022年，Zhao等报道了一种名为APL-16-5的抗甲型流感病毒（IAV）微生物代谢物。机制实验显示，该化合物与E3泛素连接酶TRIM25和LAV聚合酶PA亚基结合，从而导致PA蛋白的泛素化，最终在蛋白酶体中降解。因此，该化合物可以通过蛋白酶体依赖性的方式诱导流感病毒PA降解。

周期蛋自依赖性激酶（CDK）抑制剤SNSO32具有显著的抗人巨细胞病毒（HCMV）活性。2021年，Hahn等以该化合物为先导化合物设计了一种抗HCMV的PROTAC分子，在低细胞毒性条件下浓度依赖性降解CDK，并显示出一定的广谱抗病毒活性。

3CLpro是冠状病毒中一种重要的非结构蛋白，在子代病毒的复制和转录中发挥重要作用。2022年，研究者对3CLpro候选药物PLC-01运用蛋白降解的新机制设计出了两类PROTAC分子，这是在冠状病毒领域的首次报道。荧光共振实验和蛋白质印迹实验显示，部分PROTAC分子对3CLpro既有抑制活性，又有良好的降解活性。

 

文献资料

1、牟伊等，可控性蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）j技术研究进展，药学学报，2023，58（8）：2193～2202

2、周洋等，基于多特异性结合策略的抗病毒药物研究进展，药学学报，2023，58（8）：2203～2217

3、舒黄亮，靶向分子伴侣系统的小分子设计策略：回顾与展望，2023，58（8）：2035～2046

4、郭颖等，提高小分子药物的活性和选择性，药学学报，2023，58（8）：2016～2034

 

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