MET（间质-上皮细胞转化因子）基因也称为c-MET，为原癌基因，是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要肿瘤驱动基因，被认为是继EGFR、ALK、ROS1之后的重要治疗靶点。MET基因变异包括MET14外显子跳跃突变、MET基因扩增、MET基因点突变（主要是激酶区突变）、MET基因融合、MET蛋白过表达等，均可能导致MET信号通路的异常激活，从而引起肿瘤的发生发展。其中，MET14外显子跳跃突变通过阻碍蛋白降解持续激活下游信号；MET基因点突变、MET基因融合以及MET基因扩增则直接激活MET激酶或导致蛋白表达增加，进而持续激活下游信号；MET蛋白的过表达可使细胞膜表面MET受体增加，HGF（MET蛋白的天然配体肝细胞生长因子）敏感性增加，也可导致MET通路的异常活化。

在NSCLC中，MET不同类型异常形式的发生率及其临床意义存在差异，目前临床主要关注的是MET14外显子跳跃突变、MET基因扩增和MET蛋白过表达。

一、MET变异NSCLC

（一）MET14外显子跳跃突变NSCLC

MET14外显子跳跃突变是指由于某些基因变异导致MET基因的第14号外显子出现缺失的情况。MET基因第14号外显子主要编码MET蛋白负向调控的重要区域，可以介导MET蛋白泛素化及自身降解。MET14外显子跳跃突变会造成MET蛋白泛素化障碍、MET稳定性增加和降解减少，是晚期NSCLC的驱动基因之一，是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物。MET14外显子跳跃突变在中国NSCLC人群中的比例为0.9%～3.3%，通常发生在老年患者，在肺腺癌患者中的发生率约为3%，在肺肉瘤样癌患者的发生率为5%～32%。携带MET14外显子跳跃突变的NSCLC患者有0.3%～10.0%同时携带EGFR突变，6.4%～28.5%同时携带EGFR基因扩增。未使用MET抑制剂时，MET14外显子跳跃突变通常与高侵袭性、抗肿瘤治疗的耐药性和不良预后相关。

（二）MET基因扩增NSCLC

MET基因扩增是指该基因拷贝数增加，包括局部扩增和多体两种形式。局部扩增是指MET基因（或合并周围区域）的拷贝数增加，而位于染色体其他区域的基因的拷贝数没有明显变化；多体是指整条染色体（或染色体较大区段）的拷贝数增加。这两种形式都可能导致MET mRNA水平上调，进一步增加MET蛋白表达，从而增加激活状态的MET通路信号。

MET基因扩增可作为原发性肿瘤驱动基因变异之一，多种实体肿瘤中都有发现，NSCLC中原发MET基因扩增发生率为1%～5%，与较高的组织学分级、较晚的临床分期以及不良预后有关。MET基因扩增更继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶点治疗后，是EGFR抑制剂耐药的重要机制之一。继发MET基因扩增在EGFR信号通路被EGFR抑制剂抑制时，作为旁路信号途径绕过EGFR激活下游通路导致耐药。第一代、第二代EGFR抑制剂耐药后MET基因扩增的比例为5%～22%，第三代EGFR抑制剂耐药后MET基因扩增的比例为5%～50%。除EGFR抑制剂外，MET基因扩增也是ALK抑制剂耐药机制之一，第二代、第三代ALK抑制剂耐药后MET基因扩增的比例约为13%。

由此可见，MET基因扩增是NSCLC的原发驱动基因变异，也是EGFR抑制剂和ALK抑制剂耐药的重要机制之一，可作为晚期NSCLC患者耐药后联合靶向治疗的潜在分子标志物。

（三）MET蛋白过表达

MET蛋白过表达是指在各种因素作用下导致MET蛋白的表达增多的情况。MET蛋白过表达可使细胞膜表面MET受体增加，也可导致MET通路的异常活化。在NSCLC中MET蛋白过表达的比例为137%～83.7%，在EGFR抑制剂经治的EGFR突变的晚期NSCLC患者中MET蛋白过表达的发生率为30.4%～37.0%。MET蛋白过表达与MET14外显子跳跃突变的相关性较低，与MET基因扩增的相关性还需进一步探索。

除MET14外显子跳跃突变、MET基因扩增、MET蛋白过表达外，MET基因变异还包括MET基因融合及MET基因点突变等，但临床意义目前尚不明确，有待进一步研究。

二、NSCLC中MET基因变异检测

晚期NSCLC患者、晚期初治和EGFR抑制剂耐药后NSCLC患者应当进行MET基因检测。晚期NSCLC MET检测首选组织学或细胞学样本，，采用包括MET的多基因联检平台（RT-qPCR或NGS）检测MET14外显子跳跃突，DNA-NGS检测阴性时，可考虑采用RNA样本补充检测；晚期NSCLC患者尤其是经用EGFR抑制剂耐药后的患者，推荐使用FISH检测MET基因扩增；鉴于MET蛋白过表达在NSCLC MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值，当肿瘤组织样本充足时，可考虑采用IHC检测MET蛋白过表达。当组织学或细胞学样本不可及时，可选择液体活检样本进行MET14外显子跳跃突变的检测。

（一）MET14外显子跳跃突变检测

MET14外显子跳跃突变可使用RT-qPCR（逆转录实时荧光定量聚合酶链式反应）、NGS（DNA二代测序、RNA二代测序）进行检测。

（二）MET基因扩增

MET基因扩增可使用FISH（荧光原位杂交）、NGS进行检测，FISH是检测MET基因扩增的金标准，NGS检测MET基因扩增尚需进一步优化和验证。

（三）MET蛋白过表达

采用IHC（免疫组化）检测MET蛋白过表达，是利用抗原与抗体特异性结合的原理，对MET蛋白进行定位、定性及相对定量的检测。

三、MET基因变异NSCLC靶向治疗

目前，治疗MET基因变异NSCLC的靶向药物主要有小分子MET酪氨酸激酶抑制剂、MET或HGF单克隆抗体、MET或HGF抗体偶联药物、双特异性抗体等。

小分子MET酪氨酸激酶抑制剂主要有高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂和MET等非选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂两类。研究表明，对高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂耐药的患者对MET等非选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂仍然敏感。目前，多数与靶向MET治疗性单克隆抗体药物相关的研究仍然处于早期或临床前阶段，而靶向MET14外显子跳跃突变及MET基因扩增的MET小分子酪氨酸激酶抑制剂研究最多，在临床研究和应用中表现出良好的治疗效果。

MET14外显子跳跃突变通常与NSCLC其他已知驱动基因变异不共存；但合并共突变者，对靶向治疗药物疗效及患者预后有一定的潜在影响；合并TP53突变率于与EGFR阳性、ALK阳性NSCLC相似。

对于局部晚期及转移性MET14外显子跳跃突变的NSCLC患者，可以优先考虑采用小分子高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂，如赛沃替尼、特泊替尼、卡马替尼、伯瑞替尼、谷美替尼等进行治疗。

最初进入临床探索的小分子MET酪氨酸激酶抑制剂是非选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如克唑替尼和卡博替尼。卡博替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制c-MET、VEGFR2、KIT、TIE3、RET等。目前有研究在进一步探索卡博替尼联合厄洛替尼治疗既往治疗失败的EGFR突变阴性且伴有MET活化（过表达、扩增或突变）。其他小分子MET等非选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂还有福瑞替尼、格来替尼、美乐替尼等。

研究显示，非选择性多靶点小分子MET酪氨酸激酶抑制剂不仅占据ATP结合位点，还能通过管家基因突变进入非活性DFG-out构象的疏水口袋，对产生二次突变的MET仍具有抑制作用。一例65岁男性MET14外显子跳跃突变伴多发性肝转移和脑转移的NSCLC患者，服用克唑替尼4周后肺部肿瘤缓解，但多发脑转移，同时肝转氨酶升高至4级。换用卡博替尼60mg/d，四周后脑转移完全消失，肺部肿瘤持续缩小，肝转氨酶恢复到正常。以上研究均显示小分子非选择性MET等多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗MET基因变异NSCLC具有良好的前景，并且可能可以克服小分子高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂的耐药。

 

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